【 Cambridge案例】连续多级搅拌反应器Coflore ACR——打破连续流反应的“难盐之隐”

一、背景介绍

流动化学技术作为一项新兴技术，在实验研究和工业生产中都受到了越来越广泛的关注和应用。相较于传统间歇式釜氏反应，连续流反应具有传质、传热效率高的优势，能以快于釜氏反应的速度、安全于釜氏反应的温度得到目标化合物。另外对于生成不稳定中间体、敏感中间体的反应而言，连续流反应即刻生成即刻反应，可以大大降低反应的风险性并提升反应产率。但对于连续流反应，尤其是多段连续流反应而言，固体的形成一直是个大问题。在已有的标准化的微反应器中，反应产生的固体颗粒极易在背压阀处和反应管路的转角处堆积并最终导致管路堵塞。虽然现在已有一些解决办法（提前通入辅助溶剂、超声波抑制固体颗粒的形成、针对特定反应设计专一性的反应器等），但这些办法的普适性都不强，应用范围都不广、没有办法做到标准化。为解决这一难题，英国AM Technology公司研发出了Coflore机械搅拌流动反应器（Coflore ACR），并与剑桥大学的Steven V. Ley教授课题组合作对成盐反应这一常用的产生固体的反应应用于连续流反应的可行性探讨和研究。

二、Coflore ACR概况

Coflore机械搅拌流动反应器（图1 a）是基于连续搅拌反应器系统（CSTR）原理设计出来的。其反应砌块由（表1 b、c）由后置板、中心反应板和前置板组成。后置板中配置有换热层，用于调控反应温度；中心反应板由反应腔、连接通道、搅拌器组成，是反应器的核心部分；前置板有一系列有一系列的精密切割孔，针对不同反应可以选择硼硅酸盐板或金属板覆盖切割孔，在入料口不够的情况下，也可以选择注射端口代替覆盖板。对应不同的反应类型，该反应器共设计了四种类型的搅拌器（图 2）：哈氏合金搅拌器（a）、可快速剪切粉碎的搅拌器（b）、可装载催化剂的搅拌器（c）、体积可调的搅拌器（d）。搅拌器的振动频率可调节范围为0.1-10 Hz，所有连接处均用PTFE（聚四氟乙烯）材质的垫圈密封，最大工作背压为10bar，工作温度区间可低至-40°，高达140°。

图1 Coflore机械搅拌流动反应器            图2搅拌器的类型

相较于普通的CSTR，Coflore机械搅拌流动反应器没有采用传统的旋转搅拌器，而是在反应块内安装横向振摇电机进行机械搅拌。这样做有主要有三个好处：1.不需要混合挡板而避免了因物料密度差异而分散不均匀；2.不需要传动轴从而保证了反应体系能更好的被密闭；3.因反应器设计简洁而避免了固体堆积形成死体积。

三、应用实例

N-碘代吗啡啉氢碘酸盐可以由吗啡啉与碘单质反应制得，该盐是一种良好的亲电试剂。由于该反应原料易得，且能迅速的从反应液中结晶以形成带有固体悬浊液，故作者将该反应作为Coflore ACR 的应用反应。在传统的釜氏反应中，将纯的吗啡啉加入碘单质的甲醇悬浊液溶液（0.25 M）中，搅拌一小时，即可以90%的收率得到目标产物。在连续流反应中，作者将该反应应用于图3所示的装置中，考虑到点在甲醇中溶解性的问题，故笔者以0.1 M的碘单质的甲醇溶液作为一相，以0.1 M的吗啡啉的甲醇溶液作为一相，以X: A=1.5: 1.5泵入ACR反应器，结果固体析出速度缓慢。作者考虑效果差的原因是由于反应液混合后的浓度为0.05 M远低于釜氏反应的0.25 M的浓度，导致结晶缓慢。故考虑将吗啡啉相的浓度尽可能加大，同时流速加快，以获得尽可能更大浓度的反应液。最终经过一系列的优化，最终以X: A=0.6: 6.0的流速比，1.0 M的吗啡啉的甲醇溶液作为一相，0.1 M的碘单质的甲醇溶液作为一相，利用图3的装置在7 h内得到了65.5 g目标产物，收率为71%。

图3 文中所设计的反应器

尽管能以不错的收率能得到目标产物，较之于传统釜氏反应，连续流反应的分离收率依旧低了近20%，作者经过实验分析得出的结论是：连续流反应的反应液浓度依旧较低，部分产物溶于甲醇过滤损失（在0.1M浓度条件下，产物在甲醇中的析出回收率仅为77%，同浓度釜氏反应产率也仅为73%）。由此，作者对以产物对反应溶剂进行了一系列筛选（图4），发现在0.1 M的浓度条件下，正己烷与二氯甲烷的混合溶剂中，产物的析出回收率较高，基本都在80%以上，最高可达98.2%。在综合原料在反应液中的溶解性之后，作者以图5之条件，在9 h内得到了208 g目标产物，收率高达94%，且较之于釜氏反应，该路径需要的人工操作更加简单。

图4： (a) 反应器（搅拌子工作），悬浮物分布均匀；

(b) 反应器（搅拌子停止），固体沉降析出。

图4反应溶剂的筛选

图5 反应的最优工艺条件

四、总结

1作者以简单易得的碘和吗啡啉作为原料，成功在连续流微反应器上实现了N-碘代吗啡啉氢碘酸盐更高效、更方便的合成。

2 盐形成反应是许多原料药制备过程中常见的一种反应。本文证明了这种反应在连续流反应中应用的潜力。

3 Coflore ACR为成盐反应等生成固体的反应实现连续流反应提供了一个行之有效的、标准化的、适用范围更广的方法。在今后的应用中极具应用价值和潜力。

参考文献：Org. Process Res. Dev., 2011, 15 (3), 693–697（Doi: 10.1021/op2000223）

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