【德国曼海姆应用科学大学案例】微通道反应器中迈克尔加成反应的动力学&放大研究

微通道反应器的主要优点是混合速度快、化学反应温度控制良好。这两个过程都强烈依赖于反应器的尺寸。在微通道中，有效的混合是由较高的局部能量耗散率和较短的扩散路径决定的。它的传热速率不仅得益于较短的传热长度尺度，而且在小通道直径的层流中具有较高的传热系数。在大规模工业化生产中，它的优异性能往往是通过用大规模并行化增加数量来保持的。由于数量规模的扩大导致了产生设备成本高、流量分布不均匀等问题，该概念具有较低的实用价值。因此，本文所述的放大因素主要集中在向更大的设备规模转移，这需要很好地研究传递和动力学现象的相互作用。对于快速放热反应，温度控制是一个特别至关重要的方面，因为参数敏感性可能导致反应器稳定性方面的问题。由于通道直径增加1个数量级可以在更大程度上增加混合和传热的特性时间，因此放大是至关重要的。在这篇论文中，作者Sebastian Schwolow等研究人员讨论了一个放热反应连续工艺优化的不同方面，以迈克尔加成反应合成3-哌啶诺丙酸乙酯为例进行了验证。

本文提出了一种通用的工艺开发方法：首先，利用内部体积只有几微升的微通道反应器进行一系列实验，获得反应动力学数据。反应器特性分析允许确认一个理想的、近似等温的柱塞流反应器行为的假设。在此基础上，利用实验数据拟合结果，建立了动力学模型。在随后的步骤中，必须考虑从微型反应器放大到生产级反应器。增大通道直径和改变流量对混合性能、停留时间分布和传热效率有较大影响。通过对生产级反应器的实验表征，可以得到计算这些影响的可靠参数。将这些参数与动力学模型结合起来进行仿真，可以预测生产级反应器的产率。在最后一个步骤中，应进行接近生产条件的实验室实验，以验证放大方法。相关研究成果喜人，并于2014年发表在《Organic Process Research & Development》杂志上（Org. Process Res. Dev. 2014，18，1535?1544）。

3-哌啶诺丙酸乙酯的合成使用几近纯的反应物在30-70℃通过迈克尔加成反应（Scheme 1）实现。

在稳态动力学研究方面，采用灵活的微通道反应器装置进行了实验室实验（图1），两个停留时间模块都构建为螺旋线圈，在曲率方向上交替变化，每两个线圈重复一次（图1b）。

图1

为了表征混合过程，采用了具有竞争性反应的实验方法。所选的重氮偶联反应是Baldyga、Bourne及其同事描述的几种混合敏感试验反应之一，通常也称为第四伯恩试验反应。首先，在1-萘酚（A）与重氮化磺胺酸（B）的准瞬时反应中，形成了2-[（4-硫苯基）偶氮]-1-萘酚（o-R）和4-[（4 -硫苯基）偶氮]-1-萘酚（p-R）等异构单偶氮染料（1a-1b）。随后，它们的二次偶联产生一种双偶氮染料（S），反应速度快，但相对较慢（1c-1d）。

这种实验方法的重点是混合和反应的特征时间比。如果混合时间明显短于反应时间，则可以假设反应发生在均匀浓度场中。在这种情况下，选择性仅由化学动力学决定。有限的反应物B被更快的初次耦合所消耗，产物S的产率接近于零。相反，如果反应速度比混合速度快，则反应发生在分离流体层的界面区。在A和B反应后，该区域含有过量的o-R/p-R物质。随后，反应物o-R和p-R继续扩散到局部反应物B浓度过高的区域，在那里（在没有物质A的情况下）这个更慢的反应可以进行。因此，产品S的可检测收率将取决于分离的程度。在物料平衡紧密、无副产物生成的基础上，将双偶氮染料S的产率与B的初始浓度（cB，0）关系定义为

其中co-R、cp-R、cS为产物o-R、p-R、S的浓度。

图2

微通道反应器实验的实验装置适用于所使用的陶瓷生产级反应器（图2a，3 M ESK陶瓷股份有限公司和KG公司，德国；品牌：荷兰Chemtrix），由碳化硅（SiC）制成。使用25 mL注射器，同样的注射泵可获得50 mL/min的流量。为了使反应器板保持恒定的温度，采用了动态温度控制系统（Tango，Huber股份有限公司，德国）。为了将Pt100电阻温度计（TMH股份有限公司，Germany）插入流体通道（图3），反应器出口的温度测量是通过T型三通来实现的。采用了三种不同的由碳化硅制作的反应器模块。将预加热通道、T型混合器、反应通道（反应体积2.9 mL）与16.8和33.6 mL的两个停留时间模块组合在一起，形成一个正方形截面（2.0 mm×2.0 mm）的反应通道，循环90°重定向放置（图2b）。

图3

对于动力学研究，确定的反应速率不应受混合过程的影响。因此，搅拌的主要目的是达到比化学反应时间短的搅拌时间。在每一个混合过程中，当涉及到在分子尺度上混合反应物时，分子扩散都是最后一步。适当的微混合器能够减小扩散的长度尺度。为此，存在几种类型的微混合器。在之前的一篇论文中，作者采用了一种实验方法来表征具有竞争性反应体系的混合性能。对于低流速（<10mL/min），一种狭缝数字混合器（SIMM，弗劳恩霍夫ICTIMM，美因茨，德国）的混合性能最好。可以认为，这是由于在微观结构中形成了小于100 μm的多层流。因此，生成了较短的扩散路径。

如果反应器内的热去除比反应产生的热量多，则可以达到在近似等温条件下进行反应的目的。随着反应的进行，释放的反应热由于浓度的降低而发生变化，而热的去除取决于反应混合物的局部温度。因此，如果没有确切的动力学数据，很难估计反应器的温度分布。然而，对于一个粗略的估计，反应预期时间tR可以与传热特征时间相比较。根据恒壁温的假设，层流传热的特点是恒定的努塞尔数。增加通道直径一个数量级，换热的特性时间将延长两个数量级。放热反应的反应器设计应保证较短的冷却时间。如果有动力学数据，利用能量平衡方程可以计算出柱塞流反应器的温度分布。

在无催化剂的情况下，常温下可以很容易地用胺发生大量的氮杂迈克尔加成反应。根据亲核试剂（胺）和迈克尔受体的浓度，其中一些似乎遵循二级动力学。然而，在选择与哌啶和丙烯酸乙酯反应的情况下，一个简单的二级机理仅通过粗略的估计就符合实验数据。因此，必须选择更详细的动力学模型。如Scheme 2所示，在活化双键上的亲核攻击形成了两性离子中间体。

在文献中，除了溶剂或反应物辅助的质子转移外，还报道了直接的分子内转移。一篇关于向反式-（2-呋喃基）-硝基乙烯中添加胺的机理的文章表明，该反应是由胺类反应物的第二分子催化的。对于氮杂迈克尔加成反应，最近发表的一篇文章描述了在有水存在的情况下反应的速率显著加快。这两种观察都得出结论：水分子和胺分子都可以作为质子的穿梭体，从而促进两性离子中间体的电荷平衡。

在实验工作中，对当前的迈克尔加成反应可以确定这些反应速率依赖关系。以哌啶为二级反应动力学，丙烯酸乙酯为一级反应动力学，可以描述反应随停留时间的增加而发生的转化过程。此外，可以观察到水作为催化剂的强烈影响。加0.25当量水，会使反应速率加倍，水的添加与反应速率存在线性关系。为了用动力学模型描述所有的实验数据，作者使用Scheme 3作为数据拟合的基础，借助软件DynoChem（放大系统有限公司，爱尔兰）。该模型包括无辅助质子转移、水辅助质子转移和胺辅助质子转移。

通过拟合，速率常数k1趋于零；因此，至少在未稀释的反应混合物中，可以忽略无辅助途径。假设中间产物快速平衡，则中间产物的浓度可以描述为

得到总速率表达式

利用观察到的速率常数kobs，A=k2Keq和kobs，B=k3Keq，可以将反应方案简化为两个平行反应（Scheme 4）。

图4显示了两种考虑的机理的拟合曲线。Scheme 4中观测到的速率常数与k2Keq和k3Keq乘积（Scheme 3）的偏差小于3%。对于这两种机理，拟合基于120个数据点。测定了不同温度（30~70℃）、不同加水量（0~1.05当量H2O）以及不同反应物摩尔比（1.01~1.22当量哌啶）下的转化曲线。

图4

采用简化的反应方案，可以较好地逼近实验数据。图4为不同化学计量比下基于Scheme 3和Scheme 4的拟合结果差异。通过增加胺的比例来加速反应效果明显，这与所考虑的机理是一致的。此外，如图5所示，水的强烈影响也可以用动力学模型很好地描述。

图5

在简化的反应方案中，拟合参数减少为观测到的三级速率常数kobs，A和kobs，B，以及观测到的活化能EA，obs，A和EA，obs，B。两种观测到的速率常数对温度的依赖性都出奇地低；由曲线拟合得到的活化能EA，obs，A=0 kJ/mol，EA，obs，B=14 kJ/mol（图6）。一般来说，接近于零的活化能通常表示传质受限。由于反应发生在一个有效混合的单相流动中，传质限制可以忽略。此外，低温度依赖性可以通过反应机理中存在放热预平衡步骤来解释，这也将与Scheme 3中提出的机理保持很好的一致。在这种情况下，观察到的活化能是实际活化能和反应的标准焓之和，它描述了平衡步骤的温度依赖性。

图6

毛细管反应器具有特定的长度、内径和曲率，非常灵活，易于在小型微通道反应器中进行动力学实验。为了保持生产规模反应器的灵活性，模块化板式反应器提供了一个合适的反应器概念。可将ESK生产级反应器的反应器模块中的工艺通道和通用通道相结合，实现具有所需内容积的反应器。所考虑的放大不仅意味着通道尺寸的转换，而且还意味着流动导向、通道截面和混合原理的改变。由于可以预测不同的反应器行为，因此必须对传质和传热过程进行实验表征。设计了一套初步的表征实验，并对实验结果进行了讨论。

如上所述，在严格层流中，返混主要取决于平均停留时间与分子扩散特征时间的关系。在ESK反应器中，考虑到通道尺寸的增大，分子扩散时间将随通道宽度的增大呈二次增长。如果径向质量传递仅以分子扩散为基础，则停留时间分布较宽，Bo数相应减少。然而，反应器的通道设计可以诱导二次流结构，从而显著地帮助径向质量传递。在ESK反应器中，重复交替的90°-重定向增强了层流中径向浓度分布的均匀性。通过刺激-响应实验，确定了所得到的停留时间行为。

图7显示了从示踪剂浓度的自动诱导阶跃函数响应信号中得到的停留时间函数。以Bo为唯一拟合参数，对分散的柱塞流模型进行了数值拟合。在Bo值为1130的情况下，得到了最优的扩散模型拟合。这一结果表明轴向扩散非常低，因此，柱塞流特性可以很好地近似假设。

图7

在荷兰Chemtrix微通道反应器中的测量结果表明，反应器通道内的90°弯折可以被认为是有效的混合元件，可以诱导二次流结构。由于离心力的作用，从通道中间流出的速度较快的流体被强迫流到外壁上。这种效应强烈地依赖于雷诺数Re。如文献所述，目前的Re数（流速为50mL/min时Re≈300）足够高，足以在每个90°弯道（L型混合器）中诱导出明显的二次流结构。

荷兰Chemtrix生产级连续流反应器SiC反应器模块的混合区为2 mm通道宽度的T型混合器。反应物接触并用90°重定向到反应通道。如前所述，混合敏感试验反应被用作评估混合性能的一种实用方法。图8显示了不同流量下第四伯恩试验反应的结果。双偶氮染料的低产率表明其混合时间较短，低于800 ms左右的反应时间。将ESK反应器的测量结果与对之前的对狭缝数字混合器和内径1.25 mm的圆形截面T型混合器的研究结果进行了比较。

图8

在每一个微混合器中，混合的最后一步是通过分子扩散使流体层平衡。在狭缝数字混合器中，这些流体层主要是由多层混合原理产生的。与之相反，在T型混合器中，对流混合诱导了具有小流体层的二次流结构。因此，为了对两种类型的微混合器取得相似的混合时间，在T型混合器中需要更高的流速。文献中对T型混合器的混合行为进行了详细的描述。由于混合性能取决于雷诺数，较大的通道直径必须由较高的流速来补偿。图8显示，在ESK生产级反应器中，为确保混合时间与SIMM中非常低的流速下的混合时间相当，需要至少20 mL/min的流速。因此，T型三通的对流混合原理在目标产率为50mL/min的情况下，为所采用的反应器模块提供了较高的效率。然而，与此相反，T型混合器不适用于前面描述的小型微通道反应器的动力学实验。

在陶瓷生产级反应器的粘结反应器板中，不可能测量反应通道内的温度。因此，必须通过模拟来估计热点的位置和范围。由于动力学实验，反应热源被认为是浓度和温度的函数。直流层流换热系数的首次近似（表2）表明了由于换热系数的二次依赖性，放大到更大通道宽度的一般问题。然而，可以假设反应通道中的二次流增强了传热。计算的直流层流系数会低估实际值，而实际值受流速和二次流形成的影响较大。

图9

对第一个反应器板出口温度的测量表明，与反应器板内的油温相比，温度差为13K。该测量通过调节换热系数对温度分布进行拟合（图9），而对于直流层流计算，换热系数为274 W/（m2?K），拟合方法的结果为500 W/（m2?K）。因此，对比表明，反应器通道内的流动导向导致传热显著增强。然而，与微混合器相比，热点仍然要大5倍左右，温度升高25°可能是反应控制的关键。在迈克尔加成反应的情况下，预计生产级反应器中热点的影响非常小。从图9中可以看出，与近等温微反应器相比，只能预测反应通道入口区域的反应速率略有加快。这一结果可以用迈克尔加成反应异常低的活化能来解释。动力学实验表明，反应釜过热区域不存在副反应。然而，为了避免反应混合物的分解或沸腾，对生产规模反应过程的热点进行估算仍然是很重要的。

图10

初步实验与模拟相结合，使预测不同反应条件下所考察的生产级反应器的反应收率成为可能。为了验证放大因素，进行了两种类型的实验。首先，在反应器中设置混合模块（内部体积为4 mL），用于在较短的反应时间内检查反应进程，并且没有进一步的停留时间模块。总流速保持在50 mL/min不变，然后逐步降低到20 mL/min，以得到产率-时间曲线陡峭起始处的4个数据点。进一步减少流量并不实用，因为T型混合器的混合效率将降低显著（图8）。在第二个实验中，选择操作点以在长期操作中达到约90%的收率，目标产率50 mL/min。运行约20 min后获得稳态条件。采用气相色谱法测定了反应器出口的稳定收率为87%，略低于预测收率（90%）。三个可用反应器模块的总体积（54 mL）规定了停留时间的限制。为了达到更高的转化率，可以在反应器装置中添加更多的停留时间模块。如图10所示，将两种实验结果与模拟曲线进行对比。计算值与实测值吻合较好，证实了停留时间分布较宽和混合性能较差对反应过程影响不大的预测。

同等反应条件的微通道反应器实验结果证实了图9所示的模拟结果：尽管温度分布不同，但两个反应器的反应速率非常相似。没有观察到生产级反应器中明显热点的影响，实测温度和出口浓度表明反应器控制稳定。然而，必须强调的是，低温度依赖性对化学反应而言并不寻常，这是迈克尔加成反应的一个特殊性质。相反，假设任意放热反应具有较高的活化能、失控行为和参数敏感性，则会限制反应器的可操作性。然后，放大因素应通过相关性来延伸，可预测反应失控的极限（如Semenov模型、Barkelew-Renken方法）。因此，可能有必要考虑备选的反应器设计，例如多注入反应器或连续扩大反应通道，以便将混合区的热控制与大体积停留时间模块结合起来。

总结：

• 本文以哌啶与丙烯酸乙酯的迈克尔加成反应为例，讨论了流动化学过程优化的几个步骤，提出了一种将微结构器件的实验室实验转移到小规模生产工艺条件下的系统性方法；
• 本文中用到的装置生产级碳化硅陶瓷反应器（荷兰Chemtrix）在微反应实验的探究过程中发挥了重要作用；
• 生产级碳化硅陶瓷反应器（荷兰Chemtrix）用于执行诸如重氮偶联反应等危险、强腐蚀性等极端反应条件下千克至吨级的连续流动化学反应，该反应器由3M碳化硅无压一体烧结制成，具有出色的耐化学性能和热传导性能，模块可灵活搭配；
• 结果表明，即使生产级碳化硅陶瓷反应器中出现明显的热点，也不会影响低活化能下迈克尔加成反应的控制；
• 生产级碳化硅陶瓷反应器是已经成熟商业化的反应器，具备很好的规范性和通用性，对如危险和含腐蚀性物质等复杂体系的工业化应用前景十分广阔。

参考文献：

doi: 10.1021/op5002758

Schwolow S , Birgit Heikenwa?lder, Abahmane L , et al. Kineticand Scale-up Investigations of a Michael Additionin Microreactors[J]. Organic Process Research & Development, 2014, 18(11):1535-1544.

公司简介：

深圳市一正科技有限公司，作为荷兰Chemtrix公司（微通道反应器）、英国AM公司（连续多级搅拌反应器、催化加氢系统）、英国NiTech公司（连续结晶仪、连续合成仪）在中国区的独家代理商和技术服务商，为广大高校和企业提供连续合成、在线萃取、连续结晶、在线过滤干燥、在线分析等整套连续工艺解决方案。

公司与复旦大学、南京大学、中山大学、华东理工大学、南京工业大学、浙江工业大学、河北工业大学等高校研究机构合作成立微通道连续流化学联合实验室，致力于推动连续流工艺在有机合成、精细化工、制药行业、能源材料、食品饮料等领域的应用，合作实验室可以为客户的传统间歇釜式工艺在连续流工艺上的转变提供工艺验证、连续流工艺开发工作，促进制药及精细化工企业由传统间歇工艺向绿色、安全、快速、经济的连续工艺转变。

公司与荷兰Chemtrix B.V.在浙江台州、江苏南京合作组建了连续流微通道工业化应用技术中心（以下简称“工业化技术中心”），旨在打造集连续流微通道工艺开发、中试试验、工业化验证、技术交流于一体的综合性连续流微通道应用技术服务中心，以为广大生物医药企业、化工类企业提供专业、完善的智能化连续流工艺整套系统解决方案及一流的技术服务方案。

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