【Patheon案例】Matteson反应连续流反应器应用：Vaborbactam从实验室规模到工业化生产

【背景介绍】

Vaborbactam是一种环硼酸类β-内酰胺酶抑制剂，最近被批准用于治疗复杂的尿路感染和肾盂肾炎，其商品名为“Vabomere”。制备Vaborbactam的化学工艺（如图1）所示Vaborbactam合成中一个关键步骤是硼酸酯3到α-氯硼酸酯4的非对映选择性反应，该反应使用Matteson反应的条件，在低温（-95到-100°C）进行。

图1 Vaborbatam的生产工艺

该反应机理为（i）二氯甲基锂的产生（ii）形成硼酸盐络合物3′，（iii）以及将其重排为4（如图2所示）。氯化锌通过在重排过程中的螯合控制对实现高的非对映选择性是必不可少的。其中二氯甲基锂是一种不稳定的物质，容易通过α-消除锂而形成卡宾。因此，这种试剂往往只能非常低的温度形成，这时候二氯甲基锂才像一个典型的烷基锂。低温锂化化学釜式工艺的生产放大往往具有极大的挑战性。通常，反应是通过使用浓度相对低的体系以及以缓慢加料方案来控制的，并且这也取决于反应器去除反应热的能力和冷却能力。因此，釜式反应的过程中的生产率是有限的。此外，由于混合不良所产生的局部过热以及局部化学计量不正确可能导致副产品形成。

图2 Matterson反应生产图4的机理

由于这一反应的低温要求，必须将这一步骤从传统的釜式反应改变为一个流动化的工艺。在规模越来越大的工厂环境中，实现这种低温变得越来越困难，因此需要一个可用于Matteson反应的连续流反应器。

因此，为了克服上述问题，最近，奥地利Patheon股份有限公司对化合物4合成的连续流技术进行了实验与评估，并报告了可用于中间体4生产的连续流工艺的成功开发、扩大和实施情况。相关结果发表在Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 1069?1077期刊上。

图3 用于初步可行性研究的第一次实验装置

位于Patheon奥地利工厂的Chemtrix工业化微通道反应器 15架MR555（年产吨级药物）

【实验方案】

1. 初步可行性研究

第一次实验室实验是在由不锈钢T形件作为混合元件和不锈钢管作为连续管反应器组成的流动装置中进行的（如图3所示）。该系统使用四个高效液相色谱泵进行控制，通过将前三个反应器（R1-R3）置于冷却槽中来实现温度控制。反应器4（R4）在环境温度下运行。

反应器R1（热交换器）被用来充分冷却n-Buli溶液，然后在反应器R2中与二氯甲烷反应。由此形成的二氯甲基锂在反应器R3中与底物3反应，形成硼酸配合物3′，在反应器R4中与氯化锌反应后重排为4。收集产物，用盐酸水溶液骤冷，并用高效液相色谱法进行分析。

初步改变了反应温度和停留时间两个工艺参数。所用的温度是通过改变冷却槽中的介质来获得的，而通过调整反应器的长度来增加或减少停留时间。所得结果汇总在表1中。短停留时间可能会允许Matteson反应在更高温度下进行，第一次实验在?40°C下进行。不幸的是，这导致底物3转化率很低（条目1和2）。在较低温度（?78°C）下，获得未转化的原料3和所需产物4的1:1混合物（条目3）。在反应器R3和R4中，停留时间的增加可以将此转化率改进为10:90（条目5）。从中分离出目标化合物4，产率为86%。产物的非对映体比率为89:11。这个结果比较好，首先证明了在连续流动装置中合成4初步可行性，促使我们进一步优化这种方法。

2. 进一步优化

提高反应的非对映选择性是优化方案的主要目标。在批处理方案中，使用较大过量的氯化锌，使产品4的非对称比大于95:5，而这却导致反应器R4堵塞。因此，决定修改流动反应器设置（如图4所示）。与原方法相比，锌催化重排反应不再在流动反应器中进行。相反，离开流动反应器的工艺流在含有预冷氯化锌溶液。通过用THF稀释底物和n-Buli溶液，进一步防止了固体物质的沉淀。

图4 优化的生产装置

在?80°C下条件下，底物3几乎完全转化（>98%），并得到了4个很好的非对映体过量（d.r.97.7:2.3）结果。而需要注意的是，在该条件下，需要相当多的n-Buli才能在这个装置中达到（接近）完全转化。如果反应混合物在淬火前升温，过量的试剂则会导致副产物的形成。

3． 试运行

实验室规模的流动反应器装置被转移到试运行现场，以使工作人员熟悉新的反应概念和并开发所需分析方法。接下来，根据优化工艺的参数，设计、建造和运行一个能够生产约40kg 4的装置。与优化的实验室方案类似，二氯甲烷和n-Buli的混合，以及二氯甲基锂与3的溶液的反应，在流动反应器中进行；随后在氯化锌存在下的重排反应是通过将流动引入反应混合物的旋涡中，在釜式反应中进行。R由倾斜的叶轮搅拌。反应器的大小和氯化锌溶液的体积决定了单个批次的大小。

实验室装置以几g/min产生了29 w/w%的4溶液。为了进一步扩大规模，我们决定使用管式反应堆的概念，以满足我们的体积需求。

3.1． 先导流反应器的一般设置。

试验堆的所有混合器和管道都建在垂直安装的不锈钢管内，该不锈钢管作为整个装置的冷却套（如图5 所示）。在底部，安装了冷却液入口，而横向冷却液出口和凸缘安装在顶部，所有基板和产品流都通过凸缘。

为了实现容量的增加，作者决定增加直径和管长。这样，停留时间保持不变，避免了小颗粒固体堵塞反应器。

图5 预冷装置

3.2. 流动预冷。所有基质流（3、n-Buli和二氯甲烷溶液）在混合前均通过预定长度的管道冷却。

3.3 混合流动。为了获得较高的非对映选择性，需要在低温下进行湍流混合。液体在这些低温下的粘度相当高（例如，纯THF在?80°C下的粘度约为2.4 mpas）；因此，我们决定使用额外的混合元素。它们被放置在冷却管内，以便在不太可能发生堵塞的情况下将它们轻易地从反应堆中移除。

3.4保留时间。保留时间按照先前实验室实验中的规定进行。作为整体放大方案5。先导流反应器的一般设置通过增加管的直径和长度来实现，我们采取措施来增加各自反应混合物的径向混合。为了增加灵活性，反应堆建在一个标准的金属车间里。通过更换搅拌机和调整不同部分的管道长度，可以很容易地调整不同的低温反应。

3.5 结果。随着放大流动反应器到位，工艺进一步优化。因此，在第一系列较短的试验运行（条目1-3）中，对n-buli当量、停留时间和反应温度进行了微调。在第二个系列（条目4-7）中，在优化的反应条件下运行了几个中试批次，每个中试批次的收集时间总计为15小时。所有产品在THF中以约50%的浓度收集。从表2可以明显看出，流动反应器可以长期连续运行，证明该装置的稳健性以及提供高产率（>90%）和高选择性（非对映体比率>95:5）。因此决定将这一过程进一步扩大到商业规模。

4. 商业制造业

在商业化生产之前，我们的研发实验室建立了一个完善的实验室连续流反应装置，以研究工艺验证的范围。先进的实验室设置包括进料溶液容器（每个容器配备可调流量计）、定制设计的流动反应器、冷却装置和与前一次试验活动所用设备相对应的淬火容器。此外，还安装了各种温度和压力传感器，并将其连接至实验室过程控制系统，以便对反应进行详细描述，并实现自动化，以加快筛选程序。

利用该装置，我们进行了详细的研究，以优化反应条件和参数，如温度和压力，重点关注不同流动反应器部分的保留时间。实验室过程控制系统确保了反应条件可以快速筛选。此外，还建立了n-BuLi处理和确定反应启动和关闭的安全概念。

采用表3所示的参数作为大规模工艺验证的起点。根据对最佳反应条件的详细了解，在其中一个制药生产设施上组装并操作了生产规模的流动反应器。有了这台设备，生产了几百公斤纯度和产量都很高的中间体4。为了提高生产率，安装了第二条相同的反应器管线，与第一条流动反应器管线来自相同的进料容器。有了这个装配，一个工艺验证活动中就产生了几公吨同样高质量的中间体4。该产品、工艺和设备成功通过了FDA在2017年进行的审计。

从表4可以看出，分离出的产品纯度非常高。在生产规模上得到了很好的验证。通过在生产过程中更好地控制氯化锌淬灭，进一步提高了产品的dr值。此外，该产品良好的产率，说明了定制设计的流动反应器对反应的高度控制。

5. 走向一个完全连续的过程

尽管连续的加工装置和釜式的氯化锌（包括重排）装置为产品提供了所需的质量，但淬灭操作成为该工艺的体积的瓶颈。因此，我们设计了一个完全连续的系统来增加反应的量。本节重点介绍在生产中开发、扩大和实施连续化过程。在上文所述，在定制设计的多级管式反应器中由中间体3形成硼酸加合物，并且在釜式反应器（方案2）中，将初始加合物在THF中的氯化锌重新排列为中间体4。氯化锌和四氢呋喃的总是需要预冷。将釜式反应器中生产的一批材料完全添加到氯化锌淬灭溶液中后，继续经由水洗。采用四氢呋喃共沸蒸馏法去除水分，调整目标浓度。

在将这一“连续加不连续”系统转化为完全连续的过程中，处理了三个单独的操作：（a）用氯化锌在THF中在

图6 两种淬灭的技术装置

作者研究了两种技术装置，如图6所述，以实现连续流反应器反应流的连续淬灭。第一个装置包括一个循环反应器，小体积的反应器通过泵以高流速循环，温度由热交换器控制。第二个装置包括一个小体积连续搅拌槽反应器（CSTR），通过冷却夹套实现温度控制。此外，这两个概念都设立了第二个更大的CSTR。在这两种设置中，平衡和摩尔比都由管式反应器流（

在一定的工作规模下，这两种装置都显示出相似的好处。随着氯化锌溶液耗时不需要预冷，整个工艺的生产率，冷却效率，和能源效率都有所提高。由于更好的体积比表面积。此外，由于体积小，温度控制较好，保证了产品质量。因此，这两个过程都是在研发实验室中建立和测试的。

在回路淬火概念中，来自原始管式反应器R3的硼酸加合物反应混合物的进料进入回路，并与离心泵推动的THF中的预处理氯化锌溶液流快速混合。产品混合物的温度由热交换器和温度传感器控制。产品溶液通过溢流装置排出回路，消耗的氯化锌不断补充到回路中，以保持摩尔比平衡。阀门允许在产品溶液进入收集容器之前收集过程控制（IPC）样品。

在搅拌槽级联（stirred tank cascade）概念中，来自原管式反应器R3的硼酸加合物反应混合物的进料进入CSTR并快速混合。产品混合物的温度由冷却套通过温度传感器控制。产品溶液通过溢流装置排出CSTR，以保持恒定的填充水平，消耗的氯化锌不断被送入CSTR，以保持摩尔比平衡。阀门允许在产品溶液进入收集容器之前收集过程控制样品。

因为是首次验证，使用了有关氯化锌摩尔比和已建立的釜式淬灭的淬灭溶液温度的既定参数。CSTR和回路淬灭最初在产品质量和产量方面都显示出良好的结果。在淬灭后直接提取过程控制样品并确定产品质量和转化率能够筛选操作窗口相关的各种设置。当连续淬火系统达到稳定状态时，每次变化工艺参数后采集样品。在2小时的运行中测定达到反应平衡的时间，在每个实验室设置中每15分钟取样一次。氯化锌储备溶液浓度（10%至20%）的变化或该溶液流速的变化，均影响使用氯化锌的摩尔当量，导致形成或多或少的不期望的非对映体。在这两个装置中，观察到了与釜式淬灭相同的趋势，其中较高的氯化锌含量（>2.0摩尔当量）会使得产品质量提高。正如我们所希望的，当我们测试淬灭温度的变化时，这两个系统的行为与釜式淬火不同。CSTR系统（≥?10°C所示）和回路系统（>0°C所示）在高温下观察到的产品质量与在

淬火回路和CSTR这两个系统都显示出更高的温度耐受性，并且两者都可以在≥?10°C的高温下操作，并且仍然可以生产具有高非对映体纯度的产品（见表5）。

由于这两个概念在产品质量、产量和操作窗口方面都很好地工作并得到了与之比肩的结果，因此决定继续使用连续流反应器。这是基于过程安全、成本和可扩展性方面的。

选择了生产规模的环管反应器，因为其简单、成本低。它具有很高的耐压性，因此可以在安全运行。然而，最大的好处是可扩展性，因为当输入增加时，控制高流量下的循环体积与输入进料的比例可以保证了更改前后维持相同的质量，例如通过对淬灭回路前面的管式反应器管线进行编号。

用于连续重排反应的环路反应器安装在生产设施中，并连接到现有的用于连续Matteson反应的管式反应器上。回路中的温度是由标准的二次闭式盐水冷却回路控制。THF中的氯化锌溶液在室温下直接送入回路。环管反应器的构造是便携式的，可以运行以支持全部商业质量。

成功完成了一次演示活动后，操作Matteson管式反应器，包括环路反应器淬灭和随后的连续模式下游操作等功能。数百千克中间体4的化学纯度很高（高效液相色谱法面积大于98%），收率高（97%），而且含有较低含量的不需要的非对映体（0.8%）。下表比较了间歇式和连续式流反应器中氯化物淬灭的实验室参考实验结果及随后的活动的生产结果。

因此，定制设计的环管反应器允许我们将所需温度从<-20增加到0°C，并将不需要的分离异构体的形成从1.4%减少到0.8%，同时保持相同的化学纯度和收率。利用逆流萃取进行中和和除盐，提高了萃取效率，减少了水废物。用THF进行连续共沸蒸馏以有效去除水，得到目标产物中间体4，在无水THF中约有50%的浓度。

【实验结论】

1.Matteson反应在最开始的时候只能在实验室中进行釜式反应，而现已成功转化为连流反应工艺。虽然这只是是一个概念证明，但可以推动进一步的研发。

2.通过将最初的釜式氯化锌淬灭改为完全连续生产，进一步强化了该工艺，提高了生产效率和选择性，并显著提高了其可扩展性。开发了一种回路反应器系统，可用于进行Matteson反应，并按生产规模进行了放大。在工艺验证中，生产了数百千克中间体4，这代表了该工艺在大规模制药生产中可以进行成功应用。这一新工艺可以提高经济效益，实现工业级规模生产。

【参考文献】

Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 1069?1077

荷兰Chemtrix 公司简介

Chemtrix BV. 公司一直致力于研究实验室化工厂——用于制药和化学工业的研究和生产的流动化学合成系统，拥有从应用于研发阶段的低通量微通道反应器（Labtrix Start，Labtrix S1）到生产阶段的高通量微通道反应装置（3D-Print，KiloFlow，Protrix，Plantrix），让使用者可以实现从研发到生产的直接跳跃。Chemtrix BV.公司是世界领先的连续流化学合成技术和连续流动化学合成仪器的供应商，在流动化学领域拥有多项专利技术，公司拥有世界一流的应用研究团队，总部设在荷兰，应用研发部门Chemtrix R&D实验室设在英国郝尔大学。由于公司强大的技术支持，Chemtrix除了提供流动化学反应系统产品以外，还提供以下服务：

1、合同研究、研发外包

2、化学可行性研究

3、工艺优化

4、放大研究

5、设备工艺研究

6、合同制造

7、培训

反应器采用玻璃材质或无压烧结碳化硅材质，化学兼容性强，Chemtrix产品系列Labtrix Start，Labtrix S1，KiloFlow，Protrix，Plantrix为用户提供了从研发到生产阶段各种用途的流动反应合成系统。

一正科技简介

深圳市一正科技有限公司，作为荷兰Chemtrix公司（微通道反应器）、英国AM公司（连续搅拌多级反应器、催化加氢系统）、英国AWL公司（连续过滤仪）、瑞典SpinChem（旋转反应器）在中国区的独家代理商和技术服务商，为广大高校和企业提供连续合成、在线萃取、连续结晶、在线过滤干燥、在线分析等整套连续工艺解决方案。

公司与复旦大学、南京大学、中山大学、华东理工大学、南京工业大学、浙江工业大学、河北工业大学等高校研究机构合作成立微通道连续流化学联合实验室，致力于推动连续流工艺在有机合成、精细化工、制药行业、能源材料、食品饮料等领域的应用，合作实验室可以为客户的传统间歇釜式工艺在连续流工艺上的转变提供工艺验证、连续流工艺开发工作，促进制药及精细化工企业由传统间歇工艺向绿色、安全、快速、经济的连续工艺转变。

公司与荷兰Chemtrix B.V.在浙江台州、江苏南京合作组建了连续流微通道工业化应用技术中心（以下简称“工业化技术中心”），旨在打造集连续流微通道工艺开发、中试试验、工业化验证、技术交流于一体的综合性连续流微通道应用技术服务中心，以为广大生物医药企业、化工类企业提供专业、完善的智能化连续流工艺整套系统解决方案及一流的技术服务方案。

公司网址：www.e-zheng.com 联系电话：0755-83549661

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【Patheon案例】Matteson反应连续流动工艺的研发：Vaborbactam从实验室规模到工业化生产