【背景介绍】

肼作为一种氢化试剂，在合成有机化学中的应用已有了一个多世纪。特别是在有强碱的情况下使用肼使醛和酮中的羰基官能团转变为亚甲基部分，引起了相当多的兴趣，这种转化通常被称为Wolff-Kishner还原，原始方法要求产物腙进行预制和分离，然后将其添加到碱液中进行热解。不过，该反应已进行了多处完善，黄鸣龙的完善是目前最常用的方法。与原Wolff-Kishner方法相比，在高沸点溶剂如二甘醇中进行反应使工艺更加安全。此外，不稳定的腙中间体通常可以不需要分离。黄鸣龙方法主要三个步骤组成（图1），并通常需要几个小时的反应时间。首先，在回流条件下，使用大量过量的水合肼，为了使平衡向腙中间体移动，提高了温度以去除生成的水和残余的水合肼。在腙形成过程中，腙与羰基化合物反应生成叠氮化物副产物常常会出现问题。第三阶段涉及到KOH  (> 180 ℃) 的不可逆热还原反应，并快速释放氮气。

图1 黄明龙改良的Wolff-Kishner还原

与Clemmensen还原法、金属氢化物与路易斯酸反应法、金属催化加氢法等脱氧法相比，Wolff-Kishner还原法由于肼作为还原剂的成本较低和高的原子效率，是最有吸引力的一种方法。而且形成的唯一化学废物是环境友好的水和氮。然而，从工业制造的角度来看，这一方法是的人们对其潜在的安全隐患严重关切。水合肼是一种高毒性、潜在致癌和腐蚀性液体，沸点相对较低（120 ℃），考虑到所需的反应温度在180至200 ℃左右。特别是，这种挥发性反应成分在间歇式反应器的顶空积聚可能导致剧烈爆炸。采用连续流技术可以通过消除气态顶空并降低操作者的暴露风险来克服这一局限性。除提高安全外，其他的可以更好的工艺控制和产品质量，同时提高产品质量能够无缝地从实验室规模转换到工业规模，这大大减少了发现到制造的时间框架。这些优势是制药工业在活性药物成分 (API) 生产中实施连续工艺的主要驱动力。

此外，连续反应器还提供了宽的温度窗和高抗压性，加上其出色的传质和传热能力，使得这些反应器成为大规模反应的理想工具。远远超过溶剂的大气压沸点是可以安全地获得的，因此反应速率通常可以加快。高温/高压工艺需要坚固的反应堆材料，通常在不锈钢线圈或其他特殊合金中进行。然而，尤其是在高温下由于肼在金属存在下会分解，因此应避免不锈钢作为该反应的材料。在Wolff-Kishner反应中，使用玻璃也不理想，因为在高温下高浓度的碱会造成玻璃腐蚀。

近年来，碳化硅 (SiC) 作为玻璃或不锈钢的替代材料越来越多地被用于有机合成。这种化学惰性和耐腐蚀的先进陶瓷材料具有很高的热导率和很低的热膨胀系数，可以在极高的温度下使用。由SiC制成的25个微波小瓶允许在高T/p条件下使用高腐蚀性试剂，使用微波加热而不使材料降解。由碳化硅制成的流动反应器已用于制药工业中，在比较大的规模下的以安全的方式处理氟气。值得注意的是，Jensen和同事开发了定制的SiC微反应器（内部体积470μL），以便在连续流动条件下实现Wolff-Kishner还原。通过强化连续流动法可以显著缩短反应时间和减少肼的使用量。采用卡必醇(二甘醇单乙醚)作为高沸点溶剂(bp=245°C) ，对其进行了研究，得到了纯度较高的还原产物。由于反应器内部体积较小，该方法只能实现0.85-9.3mmol/h的输出。

奥地利的RCPE公司的连续流合成工艺中心（CCFLOW）报告了一种在连续流动条件下使用市售的模块化实验室规模的SiC反应器进行安全和可放大的Wolff-Kishner还原，它可为工艺生产中提供了无缝的扩展能力。因为大规模的Wolff-Kishner还原几乎没有文献先例，大概是因为其反应的危险性。因此，一个可扩展和安全的连续流动过程对制药和相关化学工业是非常重要的。SiC的高压稳定性使得低沸点溶剂MeOH在高T/p条件下也可以使用。这种溶剂调节不仅允许高浓度的底物进料加工，并提高了生产效率，而且由于转化比较干净，也使得产品分离程序更加简单。该实验结果发表在Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 2445?2455（DOI:10.1021/acs.oprd.9b00336） 上。

【实验条件优化】

1. 釜式反应优化

在实施Wolff-Kishner还原之前，采用10 mL的 SiC反应小瓶，在釜式反应器中进行了详细的优化研究。SiC是一种较强的微波吸收剂，它通过传导将所产生的热能迅速地转移到反应混合物中，从而均匀地加热到相当高的温度(高达300 ℃) ，可模拟高压釜条件。

选择1-四氢萘酮(1) 还原为1, 2, 3, 4-四氢萘 (4) 为模型反应，对Wolff-Kishner还原(如图2所示) 进行了深入的研究。完全均匀的反应混合物、较短的反应时间 (≤30 min) 和较高的产品纯度是该方法转化为连续流动过程的主要要求。

图2 四氢萘酮的Wolff-Kishner还原

首先进行溶剂的筛选，以确定适合流动化处理的反应条件。通常，在采用光纤 (FO) 传感器进行内温控制的单模微波反应器中，分别用0.6M的1-四氢萘酮溶液、3当量KOH和1.5当量的水合肼溶液在170 ℃下加热30min。通过HPLC分析(如图3所示)，检测作为副产物的水合肼中间体2、嗪中间体3、产物4和醇5。该筛选表明，含羟基溶剂对模型底物1的还原反应最高。这些结果与Szmant提出的机理有很好的一致性，表明溶剂中的羟基在还原机理中起着重要的作用。所有典型的Wolff-Kishner反应溶剂，如乙二醇、二甘醇和卡必醇，都可进行反应。卡必醇的转化率最高 (67%) ，但溶剂的高沸点 (245°C) 和低的产品纯度 (17%未鉴别杂质)降低了其该反应的适用性。在低沸点溶剂中，甲醇是最好的；它提供了均匀的反应混合物，最高转化率为4（53%），并反应的纯度也很好。因此，作者认为MeOH是首选溶剂。进一步优化了该溶剂在温度、反应时间、碱类型、试剂化学计量和浓度等方面对1-四氢萘酮的还原作用。正如预期的那样，高反应温度 (170 ℃) 与强碱结合导致玻璃容器在一次使用后得到显著刻蚀。为此，在SiC微波小瓶中进行了进一步的实验。

图3 a)反应温度的筛选；b）反应的在线监测

当温度升高到190 ℃时，转化率显著升高，40 min后转化率达到86%（如图3所示）。由于反应过程中产生大量的N2气体和MeOH的所带来的高蒸汽压力，微波反应器在此温度下达到了压力极限 (30 bar) 。与KOH和NaOMe相比，NaOH的底物转化率略有增加。对试剂化学计量的进一步研究表明，在转化率和试剂经济性方面，1.5当量水合肼和3.0当量NaOH是最佳的。

副反应的处理。为了改善反应的纯度，作者进一步研究了副产物和不溶性中间体的形成。由于叠氮化物3在室温下析出并可能导致流动系统堵塞，所以它的形成可能影响连续流反应的实施。此外还有副产物的仲醇5的形成。当底物1在不同溶剂中在3当量NaOH存在下加热时，不添加水合肼，形成相当量的醇5（如图5所示）。此外，副产物5产生的多少与溶剂有关：iPrOH > EtOH > MeOH。当使用MeOH时，在一锅法Wolff-Kishner还原中仅形成了2%的醇5副产物。

连续流还原。接下来，我们关注的是将优化的釜式反应转换为一个连续流过程。为了证明碳化硅作为反应堆材料的必要性，采用不锈钢反应堆线圈 (Uniqsis, FlowSyn) 进行了控制实验。如预期的那样，当在150 ° C下将N2H4·H2O的MeOH溶液泵送通过反应器时，在反应器出口处观察到由于肼分解为氮和水或氨而立即形成的气体。因此，所有进一步的实验都是在使用市售的SiC流动反应器平台 (荷兰Chemtrix,Protrix碳化硅微通道反应器) 下进行的。

为了评价连续流动装置的性能，以卡必醇为溶剂进行了初步试验。因为高沸点的卡必醇（245°C）可使用相对较低的背压（15-20 bar），出于安全原因，这是对系统进行初步验证的首选。起步条件是根据Jensen课题组报告的情况确定的。用高压注射器泵 (Hitec Zang,Syrdos) 以0.5 mL/min的流速从样品回路将含有α-四氢萘酮 (0.8 M) 、3.0当量KOH、1.5当量水合肼和卡必醇的进料溶液泵入反应器，以获得14分钟的计算停留时间(如图4所示) 。该反应混合物在200℃下经过了由两个SiC板组件组成的6.91 mL反应区。

图4 初始优化的连续流装置示意图

在经过处理的混合物通过系统离开之前经过可调背压调节器（BPR）（设定为15-20巴），在另一个作为冷却区的碳化硅模块（3.61毫升）中冷却至40-50 ℃。采用1mL取样环(SL) 进行初始实验，采用可调BPR(Swagelok, 0-70 bar) 维持系统压力。令人惊讶的是，反应结果并不理想，不能达到釜式反应的结果（如图5，条目1对2）。这可能是由于馈线中插入的小样品环引起的弥散问题。通过将1毫升SL改为4毫升的SL。反应性能从49%显著提高到74%（图5，条目2和3）。然而，较大的取样环和较长的停留时间都不能驱动反应完成。作者认为BPR的较大的内部体积与较低的流速可能是转化率较低和产品分布不稳定的原因(表3 ，条目2-5) 。反应混合物在BPR内堆积，由于大量的N2气体，导致反应混合物不可控地被排出，从而导致压力下降。此外，较大的内部体积也可导致BPR内部扩散。实际上，当采用新型的可调BPR（Chemtrix，0－60 bar），体积仅为0.16 mL时，克服了上述问题，反应可完全转化，得到了91%的4和9% 的5（图5，第6项）。这一结果与Jensen和同事报道的78%的分离收率相当吻合。

在有可靠的连续流动装置的情况下，作者试图将反应流速提高到0.5毫升/分钟。同样，停留时间越短，反应性能就越差，只能实现76%的产品转化率（图5，第7项）。在相同的流速下，只有温度升高到210 ℃才导致完全转换（图5，第8项）。但是，由于200 ℃是Protrix SiC反应器这种特殊结构的推荐温度限值，我们决定在随后的所有实验中不使用高于200 ℃的温度。由于KOH在卡必醇中的溶解度有限，通过提高底物浓度来提高生产效率也仍然是不成功的。在最佳结果的条件下进行了稳态连续流动实验（图5，第9项）。将进料液直接泵入反应器系统，柱层析分离纯的产物4 ，收率为66%(806 mg) ，相对总产值为1.6g/h。

图5 使用卡必醇用于优化连续流反应

以甲醇为溶剂。在200℃左右的反应温度下，由于MeOH的高蒸汽压力(在200 ℃下为38 bar) ，Wolff-Kishner还原反应从卡必醇 (bp=245°C) 转变为MeOH  (bp=65°C) 显然需要更高的背压。为确保在这些极端温度和压力下高腐蚀性混合物的安全运行，制造商提供了一种定制的高T/p版本的Protrix SiC反应器。经过在强化条件下对该反应器系统的仔细验证后，作者有信心将该反应在50bar和200 ° C下运行。对Wolff-Kishner还原研究的初始条件是基于先前优化的批量方案。采用与图5中所述相同的设置，并用高压注射器泵 (Hitec Zang, Syrdos) 以0.2 mL/min的流速从4mL样品回路将含有底物1, 1.5当量水合肼和3当量NaOH的进料溶液泵入反应器。在190 ℃下，40bar的背压（图6，第2项）足以提供稳定的流动。然而，在190 ℃下25分钟的停留时间太短，无法完全转化。需要200 ℃的反应温度和50bar的系统压力才能实现完全转化和稳定的流动（图6，第4项）。

图6 使用甲醇作为溶剂来优化反应条件

由于提高流速不能进一步提高生产效率，因此试图尝试较高的底物浓度。假设高浓度的反应混合物会形成大量的N2气体，并可能导致不稳定的停留时间分布。因此，这些反应是在稳态条件下通过将反应混合物直接泵入系统，忽略样品环而进行的。通过使用增加的运行时间，实现了一个更稳定的系统。正如预期的那样，当浓度增加时，停留时间明显缩短，在1.6 M的底物浓度下保持了较高的转化率（图6所示）。由于产生大量的N2气体，在50巴的1.6 M的溶液中出口流无法受控。然而，在1.3 M的底物浓度下，仍然保证了产品在出口处的可靠和安全的收集（图7所示），以81%的分离收率得到产物4 (图7，条目2) 。尽管反应时间较长 (22 vs 11 min) ，但MeOH的产率略高 (1.7 vs 1.6 g/h) ，纯度较高，而且最重要的是简化了后处理方法。与以前报告的工作相产力可提高10倍。

图7 大量性实验

底物范围。作者同时进行了底物扩展，实验结果如图8所示，底物扩展性良好。可以看出醛在室温下与肼在碱存在下反应相对较快，导致了相应的肼的沉淀。因此，必须修改流设置，使用双源方法（图9所示）。而就二苯酮 (9) 而言，由于形成了20%的副产物，因此仅能达到80%的纯度(图8，第5项)。

图8 该反应的底物范围

图9 有醛参与反应时用于合成双源装置

对AZD 4573前体的合成。吡唑13是制备AZD 4573的关键中间体。所公开的制备吡唑13的釜式反应方法为在180 ℃下用5当量的N2H4·H2O在二甘醇中处理酮12 1h，然后在150 ℃下用3.5当量的KOH热还原2 h，以40%的收率得到产物（如图10所示）。采用一锅法进行微波初批试验，用高效液相色谱法 (HPLC) 测定，得到了大量 (22%)副产物醇。因此，开发的醛类双进料方法（见图9）可用于连续合成。使反应时间缩短到20 min以下，使肼降低到1.5当量。用水和二乙醚萃取，可得到80%的收率，纯度> 99%的关键中间体13。

图10 合成AZD453中间体的步骤

【实验结论】

1. 作者为Wolff-Kishner还原开发了一个安全且可扩展的方法。成功的关键是使用由碳化硅制成的连续流动反应器，能够在非常高的温度和压力下使用水合肼和氢氧化钠。在生产规模级别，高温处理水合肼是非常危险的，因为它是一种挥发性，毒性和高度爆炸性的气体。本文提出的实验室规模连续流动工艺消除了釜式反应器发生剧烈爆炸的风险，从而提供了以安全的方式扩大工艺规模的方法。此外，顶空的消除增加了液相中肼的浓度，与间歇法相比，避免了使用过量的肼。

2. 使用甲醇作为溶剂可望成为节约成本的一个额外因素，特别是在后处理方面。由于产物较高的纯度和简单的蒸发可直接去除甲醇，可以通过萃取精炼工艺简化产物的分离，从而为利用在线萃取策略实现Wolff-Kishner完全一体化还原提供了可能。

3. 此外，还开发了一种双进料工艺，允许在添加碱之前预形成液体混合物。该方法也适用于合成AZD 4573前体。

4. 最后，作者以1-四氢萘酮为模型底物，进行了长程还原反应。8小时内生产了13克材料，证明了这一方法的稳定性。为工业化生产提供了有效的参考。

【原文】

Org.Process Res. Dev. 2019, 23, 2445?2455（DOI:10.1021/acs.oprd.9b00336）

【荷兰Chemtrix 公司简介】

Chemtrix BV. 公司一直致力于研究实验室化工厂——用于制药和化学工业的研究和生产的流动化学合成系统，拥有从应用于研发阶段的低通量微通道反应器（Labtrix Start，Labtrix S1）到生产阶段的高通量微通道反应装置（3D-Print，KiloFlow，Protrix，Plantrix），让使用者可以实现从研发到生产的直接跳跃。Chemtrix BV.公司是世界领先的连续流化学合成技术和连续流动化学合成仪器的供应商，在流动化学领域拥有多项专利技术，公司拥有世界一流的应用研究团队，总部设在荷兰，应用研发部门Chemtrix R&D实验室设在英国郝尔大学。由于公司强大的技术支持，Chemtrix除了提供流动化学反应系统产品以外，还提供以下服务：

1、合同研究、研发外包

2、化学可行性研究

3、工艺优化

4、放大研究

5、设备工艺研究

6、合同制造

7、培训

反应器采用玻璃材质或无压烧结碳化硅材质，化学兼容性强，Chemtrix产品系列Labtrix Start，Labtrix S1，KiloFlow，Protrix，Plantrix为用户提供了从研发到生产阶段各种用途的流动反应合成系统。

【一正科技简介】

作为荷兰Chemtrix微通道反应器（适合液液气液快速反应），英国AM连续多级搅拌反应器（适合气液固多相慢反应），瑞典SpinChem旋转床反应器（酶催化，固定化酶，催化剂需要回收的反应），澳大利亚CSIRO催化剂固定化连续反应器（适合催化剂固定的连续流反应），比利时Creaflow光催化反应器（气液固光催化反应），英国C-Tech电化学连续反应器，英国Nitech连续结晶器，德国CINC连续萃取分离器，英国AWL连续过滤器在中国区的独家代理商和技术服务商，深圳市一正科技有限公司为广大高校和企业提供连续合成、在线萃取、连续结晶、在线过滤干燥、在线分析等整套连续工艺解决方案。

公司与复旦大学、南京大学、中山大学、华东理工大学、南京工业大学、浙江工业大学、河北工业大学等高校研究机构合作成立微通道连续流化学联合实验室，致力于推动连续流工艺在有机合成、精细化工、制药行业、能源材料、食品饮料等领域的应用，合作实验室可以为客户的传统间歇釜式工艺在连续流工艺上的转变提供工艺验证、连续流工艺开发工作，促进制药及精细化工企业由传统间歇工艺向绿色、安全、快速、经济的连续工艺转变。

公司与荷兰Chemtrix B.V.在浙江台州、江苏南京合作组建了连续流微通道工业化应用技术中心（以下简称“工业化技术中心”），旨在打造集连续流微通道工艺开发、中试试验、工业化验证、技术交流于一体的综合性连续流微通道应用技术服务中心，以为广大生物医药企业、化工类企业提供专业、完善的智能化连续流工艺整套系统解决方案及一流的技术服务方案。

公司网址：www.e-zheng.com 联系电话：0755-83549661

应用原文请下载下方PDF文件：

阿斯利康、奥地利制药工程中心RCPE案例】用Protrix碳化硅连续流反应器进行极端工艺下的可放大Wolff-Kishner还原