【背景介绍】

流动化学优势明显，得到了监管机构的全力支持下，在行业中认可度逐年提升。然而，经过十多年的研发努力和资金投入，在规模化、定制化、多相反应处理和可替代能源投入等领域仍存在诸多挑战。

为了满足市场需求，EcoSynth和味之素生物制药服务公司最近开发了Costa技术，该名称来源于它的三个明显的特点:在线性板流动反应器中进行连续处理（Continuous processing）；使用叠加振荡流态（Oscillatory flow regime）；位于工艺通道中的静态混合元素(STAtic mixing elements)。

这种组合既有脉冲分裂和重组的流动模式，又在净流量的基础上创造了一个强烈的和可调的混合模式。关键工艺参数如传质传热系数，停留时间分布及压降等均不受线性工艺通道拓宽的影响，因此工艺可以快速放大。此外，还增加了两个新的可优化工艺参数:振荡频率和振幅。

反应器可以根据反应动力学和反应混合物的物理化学性质(如耐腐蚀性和粘度)进行定制。正因如此，传统上难以扩大化的特定化学工艺可以用新的模式重新规划。

【可扩展的光化学】

光化学对制药和化学工业来说意义重大，因为光激活转化使人们可以进入新的化学空间，发现合成工艺的捷径。然而，因为缺乏合适的多用途和可扩展的光反应器，工业界无法利用其进行工业生产，以致它像一个“被遗忘的”学科。

当扩大光化学工艺时，根据布格-朗伯-比尔定律中所述的光衰减效应，扩大反应器的尺寸会降低有效的光子输入。当通过传统的批次反应器方法放大时，会迅速产生反应工艺光子受限效应。

为了确保生产转换，工程师们必须在循环反应器（侧环和降膜反应器）中，高度稀释反应物浓度，并配备能源密集型的光源单元，如汞灯，以延长照射时间来运行他们的工艺，这些固有的扩展限制常常使工艺过程变得不经济。

只有少量的光化学工艺，如维生素D3和维生素A的合成从（由BASF和Hoffmann-LaRoch），玫瑰醚（Symrise）、己内酰胺（Toray）和青蒿素（Sanofi和Huvepharma）已投入商业应用。然而，近年来连续流化学和高效单色光源的发展，如 LEDs，为光化学的工业化应用带来了新机遇。

【HANU光化学反应器】

基于Costa技术，Creaflow最近推出了HANU连续流光反应器。它有一个大的透明窗口，适用于温度-20到+80°C和压力(10 bar)的光化学反应。该系统具有出色的温度管理系统，但是因为来自光源辐射的热量（红外线）过多，传统上很难在批量生产上控制，致使温度这个参数在研发阶段经常被忽视。流体流经工艺通道时，通过内置的金属静态混合元素表面散热（如图1-1）。

图1-1 实验室级别HANU连续流光化学反应器

强烈的混合确保了光照射区域膜的充分刷新，单向线性流动，一次性反应完全，无需循环反应。HANU连续流光反应器可以配置硼硅酸和石英两种玻璃窗口，兼容紫外和可见光化学。另外，可以有效处理悬浮溶液，如非均相催化剂，不溶的API或无机碱，为流动光化学开辟了新的途径。

关于工艺放大，中试反应器通过拓宽工艺通道，将内部持液体积扩展了10倍，可以达到150mL。事实上，所有的工艺特性-工艺路径长度，辐射性能、传质传热性能、停留时间分布等等-都允许从研发规模一步扩大到生产规模。

图1-2 比利时味之素生物制药服务试验工厂的中试级连续流光化学反应器HANU 150

味之素生物制药服务公司在比利时韦特伦GMP中试工厂很快就会有一个规模更大的HANU150连续流光反应器（如图1-2）。由于光源是光化学装置的重要组成部分，已与光化学辐照源专业供应商Peschl Ultraviolet公司合作开发出在实验室和中试规模的HANU反应器专用LED模块。

NovaLight FLED75系统包括大功率水冷LED阵列，可以通过即插即用的方式进行更换。9种不同的LED阵列可供选择，覆盖范围从紫外到可见光光谱(365-625 nm)。该LED模块是ATEX认证的，可以在GMP环境中直接使用。

【光化学应用】

为了简单介绍HANU连续流反应器的应用，在此列举两个应用，第一个案例是典型的用于比较光反应器产能的基准反应: Diels-Alder分子内[2+2]-光环加成反应生，生成笼化合物也称为库克森二酮(图2中化合物2)。

图2【2+2】光环加成生成库克森二酮

在HANU连续流反应器中用365 nm发光二极管照射1的乙酸溶液(9 wt%) 45秒，在优化的条件下，使用15毫升的实验室反应器在单次连续操作生产率达到2.3公斤/天。HANU连续流光反应器系统比其他流动光反应器性能更好，在实验室环境中可以轻松实现公斤级的生产。

图3光引发醇-烯耦合

在第二个案例中，HANU反应堆的容量达到极限。同样只使用实验室规模的HANU反应器,以光引发的苄基硫醇（图3，化合物3）与1-癸烯(化合物4)的硫醇-烯反应为模型。在已优化的条件下，加入2mol%的Irgacure 651 (DMPA, 5)作为光引发剂，硫化物(6)产率最高达到46公斤/天。

【光化学之外的应用】

Costa技术不仅可用于光化学反应的放大，也可用于多相反应工艺的放大。因为它可以高效混合非均相体系，可以在任何流速下有效处理悬浮固体颗粒。此外，当工艺过程或清洗验证过程中不需要光源照射时，可以使用大的透明玻璃作为检查窗口。

由于HANU反应器是一个“开壳”系统，可以直接拆卸对工艺通道进行物理清洗。在工艺开发方面，可以通过透明玻璃PAT方法如拉曼光谱法和近红外光谱法对工艺过程进行监控，快速获得动力学数据，绘制动力学曲线。

参考文献：

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【一正科技简介】

作为荷兰Chemtrix微通道反应器（适合液液气液快速反应），英国AM连续多级搅拌反应器（适合气液固多相慢反应），瑞典SpinChem旋转床反应器（酶催化，固定化酶，催化剂需要回收的反应），澳大利亚CSIRO催化剂固定化连续反应器（适合催化剂固定的连续流反应），比利时Creaflow光催化反应器（气液固光催化反应），英国C-Tech电化学连续反应器，英国Nitech连续结晶器，德国CINC连续萃取分离器，英国AWL连续过滤器在中国区的独家代理商和技术服务商，深圳市一正科技有限公司为广大高校和企业提供连续合成、在线萃取、连续结晶、在线过滤干燥、在线分析等整套连续工艺解决方案。

公司与复旦大学、南京大学、中山大学、华东理工大学、南京工业大学、浙江工业大学、河北工业大学等高校研究机构合作成立微通道连续流化学联合实验室，致力于推动连续流工艺在有机合成、精细化工、制药行业、能源材料、食品饮料等领域的应用，合作实验室可以为客户的传统间歇釜式工艺在连续流工艺上的转变提供工艺验证、连续流工艺开发工作，促进制药及精细化工企业由传统间歇工艺向绿色、安全、快速、经济的连续工艺转变。

公司与荷兰ChemtrixB.V.在浙江台州、江苏南京合作组建了连续流微通道工业化应用技术中心（以下简称“工业化技术中心”），旨在打造集连续流微通道工艺开发、中试试验、工业化验证、技术交流于一体的综合性连续流微通道应用技术服务中心，以为广大生物医药企业、化工类企业提供专业、完善的智能化连续流工艺整套系统解决方案及一流的技术服务方案。

公司网址：www.e-zheng.com

联系电话：0755-83549661

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Speciality Chemicals Magazine - Nov 2019 Creaflow high res