盐酸维拉唑酮（图1）是用于治疗重度抑郁症的3-烷基吲哚药物。1的釜式生产方法是已知的，其中一种方法是通过中间体4a-c与中间体3a/b反应而得（如图2），而3a/b是由化合物（例如2a/b）的还原性脱氧获得的。例如，可以在硼氢化钠和三氯化铁为还原剂的条件下，将将3-（4-氯丁酰基）-1H-吲哚-5-腈（2b）还原为3-（4-氯丁基）-1H-吲哚-5-腈（3b）。而在具体的实施过程中，为了控制还原剂加料过程中的热量，因此在低温下进行，导致了难以去除的杂质（5）的积累。去除这种杂质需要额外的处理，便可能导致3b的产率的降低。连续流对反应放热有着出色的控制，进而可以使反应在较高的温度下运行并同时可以减少反应时间，抑制了副反应和杂质的形成。正是由于这些原因，加拿大Apotex奥贝泰克制药公司的Prabhudas Bodhuri等人，以连续流模式探索2b的还原性脱氧反应，力求在抑制杂质形成的同时，实现更高的3b收率和纯度。相关结果发表在Org. Process Res. Dev.期刊上。

图1 盐酸维拉唑酮的结构

图2 商业合成1的路线及副反应的产生原理

流动化学工艺在制药业和学术界的应用越来越广。化学反应可从流动工艺中受益，即减少杂质，提高产率和选择性并允许使用有害化学物质（否则将作为可能的试剂丢弃）来进行化学反应。困难在于如何增强化学反应以适应连续流动所需的条件，主要的问题是避免使用致密的固体试剂，而这会导致连续流动设备（例如推流式反应器）的泵送管线出现堵塞问题。

分批过程中2b的还原性脱氧涉及将硼氢化钠固体分批添加到2b和三氯化铁在四氢呋喃中的浆液中（图2）. 随着氢气的产生，反应混合物在反应过程中保持为淤浆状态。由于反应混合物的多相性质，作者决定将英国AM公司Coflore ACR连续多级搅拌反应器（CSTR）设备用于作者的研究，以避免上述机械问题。这款设备由一个反应块组成，该反应块包含通过小通道串联连接的10个反应池（图3）。由于每个单元中都有机械搅拌器而产生的浆液和悬浮液，并具有多种侧端口，可用于添加试剂，热电偶和其他过程分析技术（PAT）。可通过改变每个单元中使用的搅拌器的尺寸来改变反应器模块的内部体积。这样可以使初始池中的体积更小，以实现充分混合、传热和为放大做准备。

图3英国AM公司Coflore ACR连续多级搅拌反应器（CSTR）的结构

作者致力于应用连续流化学法生产中间体3b;在三氯化铁（FeCl3）存在下在四氢呋喃中用硼氢化钠（NaBH4）对2b进行还原性脱氧反应得到3b。还原性脱氧步骤在实验室中进行了优化，并可扩大到50-70 kg的规模。观察到在最初的按比例放大批次期间，该杂质的含量随反应时间的增加而增加（图4）. 用于生产的初始过程如下：在批次1中，1 h内将NaBH4固体在0-5°C下分8次加入2b和FeCl3在THF中的浆液中，然后在2小时内升温至35-40°C，再保持温度3小时以完成反应。这样虽然只产生了少量的杂质5，但是仍然需要纯化以除去其他二聚体杂质，从而导致总产物收率大约为20％。换用另一种方法，在批次2中，温度在0-5℃下保持6小时以完成反应，在此过程中，粗产物的收率略高，但杂质5的含量更高。在批次3中，反应时间在0-5°C下延长至11 h以完成反应，这使得粗品收率和杂质5水平均大量提高。由于大量的杂质5，需要进行多次纯化才能达到既定的规格限制，并且总产率仅为20％。从批次1的数据中，作者看到较高的温度使杂质5的含量变小。这可能表明中间体4在较低的温度下具有更长的存在时间，从而使其也可以与产物反应生成杂质5。作者设想将连续流技术应用到该过程中，以更快的反应时间将反应温度提高到40°C（与之相比，在间歇模式下低于40°C），从而提高了总收率并减少了所有杂质的数量。在釜式模式下，由于与在硼氢化钠添加过程中控制放热有关的安全问题，因此无法在40°C下进行反应。

还原性脱氧过程中产生的反应混合物由三个物理相组成，分别是固体NaBH4和起始原料2b，作为液体溶剂的THF和释放的氢气。搅拌池反应器CSTR装置非常适合研究这种类型的过程，因为它可以处理多相反应混合物，这弥补了不适合这些类型过程的活塞流反应器的缺点。在以连续流程研究此过程之前，必须在实验室规模下对当前过程进行一些修改。首先，将反应温度升高至40℃，在该温度下还原反应在30分钟内完成，这说明了反应在40oC进行的可行性。其次，还必须解决向反应中添加硼氢化钠的问题。硼氢化钠是在THF中的致密的不溶固体，无法有效泵送以用于连续流工艺中。但是，硼氢化钠可溶于二甘醇二甲醚中，作者的最初工作是在该过程中使用硼氢化钠的二甘醇二甲醚溶液。作者很快发现，硼氢化钠在二甘醇二甲醚中的溶解度对温度非常敏感（如图5所示）。使用饱和的硼氢化钠溶液时，即使很小的温度变化也会导致NaBH4沉淀而导致溶液管线堵塞。为了克服这个难题，作者将NaBH4溶剂改为可在较宽的温度范围内可提供更均匀的NaBH4溶解度的四甘醇二甲醚，并且相对于二甘醇二甲醚在环境温度下总体溶解度更高。

图4 早期的实验室放大数据

图5 硼氢化钠在二甘醇二甲醚和四甘醇二甲醚中的溶解度-温度曲线

作者的初始实验条件如下：将1.1当量的三氯化铁在THF中的溶液泵入CSTR 1，将酮2b在THF中的浆液泵入CSTR 1，并在40°C的反应温度和30分钟的停留时间下将1.2当量的NaBH4在四甘醇二甲醚溶液中泵入CSTR 2。（如图6所示）. 反应结果中杂质5的量降至最低，但使用柠檬酸淬灭后仍保留约20％的中间体4。将该反应混合物取样，然后淬灭并用少量NaBH4的四甘醇二甲醚溶液的处理。这使得中间体4完全转化为3b（图7）.

图6 作者的初始实验流程图

图7 中间体4转化的HPLC数据，可看出第二次加入NaBH4时已经完全转化

由于需要额外的NaBH4来完全消耗中间体4，因此在CSTR 6处将设置第二个NaBH4的添加端口，并装入0.4当量的NaBH4。新的工艺设置将1.1当量的NaBH4添加到CSTR 2中，并将0.4当量的NaBH4添加到CSTR 6中，从而可以以34-45％的产率分离产物3b，HPLC纯度为99.5％，杂质5含量为0.09％。

溶液中使用NaBH4溶液进行连续流动过程能够降低杂质含量并提供高纯度3b，但是由于约23％的分离产率较低，产品损失进入母液。为了提高收率，主要通过消除对四甘醇二甲醚作为助溶剂的使用，探索了其他还原剂以促进更简单的后处理和分离。发现在三氯化铁存在下，硼烷四氢呋喃（BH3?THF）配合物是极好的还原剂。稍作优化后，作者发现向CSTR 1中加入1当量的三氯化铁，然后向CSTR 2中加入1当量的BH3?THF，CSTR 6中加入0.2当量的BH3?THF在20-25°C的温度下将反应，并将保留时间设置为5分钟。这些条件使得3b的分离收率为66.5％，HPLC总纯度为99.6％，杂质5含量为0.09 %. 收率提高21％是由于使用BH3?THF后进入母液的产物量减少使得损失减少。与5 g规模的釜式反应进行对比，由于在添加BH3?THF的过程中观察到很剧烈的放热现象，该反应必须在0-5°C下进行，同时需要分6批添加BH3?THF。在每次添加BH3?THF的过程中，内部温度都会升高5-6°C，并且在添加最后一部分后不久，反应完成。后处理和分离后，获得64％的3b，HPLC纯度为99.39％，杂质5含量为0.17％。而3b的规定的标准为> 99.50％的HPLC纯度和<0.10％杂质。因策将需要纯化步骤以满足这些规格，这将使产率降低10-15％。根据这些数据，就控制放热反应的安全性以及产品收率和质量方面而言，使用BH3?THF的釜式反应放大是不切实际的。

作者进一步指出，连续流动处理的技术挑战之一是由于硼烷试剂与吲哚环的酸性质子反应以及在柠檬酸水溶液中过量硼烷的淬灭而在搅拌池中产生的氢气积聚。根据上述氢气积累的可能问题，为了评估将该工艺规模扩大到千公斤或中试工厂的可行性，作者研究了由夹套反应器组成的CSTR装置在该工艺中的使用。使用两个20 mL夹套反应器和一个150 mL夹套反应器构建一个带有夹套反应器的CSTR装置，工作容积为30 mL。每个CSTR连接到氮气管线，以使产生的氢气逸出。作者的初始设置是在20°C下将三种试剂同时添加到CSTR 1中。但是，这导致内部温度从20°C升高到36°C。为了消散试剂混合过程中高放热还原反应产生的大量热量，在进入CSTR 1之前，装一个磁力搅拌器，并将冷却一段反应管道，将其保持在20oC。使用夹套冷却系统将三个CSTR反应器维持在20-25°C左右。并将第二部分BH3?THF添加到CSTR 2中，将反应混合物离开CSTR 3后，用柠檬酸水溶液淬灭（图8）. 使用该设置，作者以71％收率得到3b，HPLC总纯度为99.6 a％，杂质5含量为0.06 a％。

图8 2b还原的扩大实验：由夹套反应器组成的CSTR装置示意图

通过对现有釜式方法、NaBH4连续流动法和BH3·THF连续流动法三种不同工艺的比较，说明了连续流动工艺在该化工过程中的实际应用价值。从间歇过程到连续流动过程的变化有几个有利的方面，即过程安全性、单元操作次数、过程质量强度（PMI）、和总分离收率（图9）等等。与使用NaBH4还原剂的间歇过程相比，在连续流动过程中，单元操作次数和PMI值均减少，并且产品收率进一步提高，由于使用了更清洁的化学转化，从而消除了CF过程中的净化步骤。在BH3·THF连续流动过程中，产率进一步提高，单元操作次数进一步减少。

图9 三种不同工艺的对比

结论

1. 连续流动过程对维拉唑酮中间体3b合成的优势是显而易见的。通过在英国AM公司Coflore ACR连续多级搅拌反应器中进行反应可以成功克服分批反应中控制放热的局限性，该装置也能够处理异质混合物。

2. 连续流动过程减少了关键的二聚杂质5的产生，从而提高了产物3b的产率。结果表明，利用Coflore ACR反应器仪器进行连续流过程研究，并对反应条件进行一些修改（例如，使用四甘醇二甲醚中的NaBH4作为还原剂），可以提高分离出的3b的收率和纯度。甚至可以达到不再需要纯化过程的程度。

3. 使用BH3?THF作为还原剂，可进一步提高了收率，得到无需纯化的高纯度产品。使用三夹套反应器系统将BH3?THF工艺扩展到CSTR设置，与现有的釜式工艺相比，该工艺生产3b收率更好、纯度更好。

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作为荷兰Chemtrix微通道反应器（适合液液气液快速反应），英国AM连续多级搅拌反应器（适合气液固多相慢反应），瑞典SpinChem旋转床反应器（酶催化，固定化酶，催化剂需要回收的反应），澳大利亚CSIRO催化剂固定化连续反应器（适合催化剂固定的连续流反应），比利时Creaflow光催化反应器（气液固光催化反应），英国C-Tech电化学连续反应器，英国Nitech连续结晶器，德国CINC连续萃取分离器，英国AWL连续过滤器在中国区的独家代理商和技术服务商，深圳市一正科技有限公司为广大高校和企业提供连续合成、在线萃取、连续结晶、在线过滤干燥、在线分析等整套连续工艺解决方案。

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Continuous Flow Process for Reductive Deoxygenation ofω?Chloroketone in the Synthesis of Vilazodone