【背景介绍】

近期，Cidara Therapeutics公司的David L. Hughes回顾了2016年和2017年专利文献中披露的使用至少一个连续流步骤的已批准药物的合成路径。将相关内容整理为综述发表在了期刊《Org. Process Res. Dev》（Org. Process Res. Dev.2018, 22, 13）上，其文章主要提及了七个药物，不同公司利用流动化学技术对各个药物的合成方法进了改造，并都取得了不错的效果。关于布瓦西坦抗癫痫药物的连续合成的具体内容如下：

【布瓦西坦抗癫痫药物的连续合成】

2、优时比集团采用流动化学实现布瓦西坦抗癫痫药物的连续合成（更小的占地面积、更高的得率，大大提高产量）

Brivaracetam以商品名Briviact销售，由优时比集团研发，在2016年初在欧洲和美国被批准上市，作为治疗癫痫患者部分发作性癫痫的辅助疗法。

其合成路线如下（图5）：

戊醛(7)与乙醛酸(8)在吗啉的催化作用下在水/庚烷两相体系中发生缩合反应，经二异丙基醚后处理和浓缩后，得到液状的呋喃酮10，收率96%；

之后是三步一锅法，10与11在5℃，异丙醇作溶剂的条件下形成亚胺，之后后加入NaBH4和氨气还原生成的亚胺，再加入HOAc，加热至50℃反应16 h，生成内酰胺12，之后以异丙酸/庚烷体系结晶得纯品，三步总收率88%；

最后则是用Pd/C加氢双键得到了将近1:1的布瓦西坦和它的非对映体13的混合物。采用多柱连续色谱法(MCC)分离非对映体，并从异丙酸中结晶，得纯品。

图5 Brivaracetam的合成路线

【流动化学的应用（化合物7-化合物12）】

第一步，将戊醛(7)(1.2 equiv)和乙醛酸(8)(1.0 equiv)在180 ℃条件下连续引入反应器中，停留时间为5 min（无催化剂，无溶剂）。采用水、正庚烷、异丙酸依次淬灭，分离出粗呋喃酮10（收率88%），其中也含有少量的9E（5-9%）；

第二步（图6），(S)-2-氨基丁酰胺(11)(1.0 equiv) 的乙醇溶液和呋喃酮10 (1.2 equiv)分别流入1号反应管，反应温度为40℃，停留时间为5分钟。该反应器的产物被送入连续搅拌釜式反应器(CSTR)，连续加入NaBH4 (0.4 equiv)和氨，反应温度为40℃，停留时间为10 min。然后将该反应器的出口与HOAc (2.55 equiv)一起送入3号反应管中，在105℃下停留9 min，使内酰胺12的收率达到96%；

第三步，加氢步骤中采用了四个CSTR。第一个反应器在水中加入10%的柠檬酸和5%的Pd/C，于20 bar氢气压力下，加热至60℃。在1号反应器中连续加入12的20%水溶液和10%柠檬酸。该反应器在40 min时达到稳态，转化率为50%，非对映体产物的比例为80/ 20。然后在H2压力下，以平衡原料流入的速度，将混合物送入同样含有催化剂和柠檬酸的2号反应堆。依次进行。在第4个反应器中，非对映体的比例为80/20，典型的转化率为99%。

【结论】

原料药生产的流动化学和连续加工相对于间歇加工具有潜在的优势:

1. 不易于批量放大的化学(电化学、光化学、微波加热)的实现;

2. 提高纯度和选择性的机会;

3. 准备好PAT和自动化的引入和使用;

4. 减少设备占用空间；

5.减少环境影响

本文中的7个例子让我们得以一窥制药和精细化工领域在过程化学和工程方面正在进行的重大努力，这些努力旨在将当前的流程从批次转换为流动反应，并设计流动反应过程。

参考文献：Applications of Flow Chemistry in Drug Development: Highlights of Recent Patent Literature，Org. Process Res. Dev.2018, 22, 13

【一正科技简介】

作为荷兰Chemtrix微通道反应器（适合液液气液快速反应），英国AM连续多级搅拌反应器（适合气液固多相慢反应），瑞典SpinChem旋转床反应器（酶催化，固定化酶，催化剂需要回收的反应），澳大利亚CSIRO催化剂固定化连续反应器（适合催化剂固定的连续流反应），比利时Creaflow光催化反应器（气液固光催化反应），英国C-Tech电化学连续反应器，英国Nitech连续结晶器，德国CINC连续萃取分离器，英国AWL连续过滤器在中国区的独家代理商和技术服务商，深圳市一正科技有限公司为广大高校和企业提供连续合成、在线萃取、连续结晶、在线过滤干燥、在线分析等整套连续工艺解决方案。

公司与复旦大学、南京大学、中山大学、华东理工大学、南京工业大学、浙江工业大学、河北工业大学等高校研究机构合作成立微通道连续流化学联合实验室，致力于推动连续流工艺在有机合成、精细化工、制药行业、能源材料、食品饮料等领域的应用，合作实验室可以为客户的传统间歇釜式工艺在连续流工艺上的转变提供工艺验证、连续流工艺开发工作，促进制药及精细化工企业由传统间歇工艺向绿色、安全、快速、经济的连续工艺转变。

公司与荷兰Chemtrix B.V.在浙江台州、江苏南京合作组建了连续流微通道工业化应用技术中心（以下简称“工业化技术中心”），旨在打造集连续流微通道工艺开发、中试试验、工业化验证、技术交流于一体的综合性连续流微通道应用技术服务中心，以为广大生物医药企业、化工类企业提供专业、完善的智能化连续流工艺整套系统解决方案及一流的技术服务方案。

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9、Applications of Flow Chemistry in Drug Development Highlights ofRecent Patent Literature