【背景介绍】

2,2’-亚甲基-双（4,6-二-叔丁基苯氧基）磷酰氯（2）是NA-40，NA-45以及NA-71等一系列聚合物成核剂的合成前体，在精细化工中占有重要地位。通常，它由2,2’-亚甲基-双（4,6-二-叔丁基）苯酚（1）和POCl3在三乙胺作为缚酸剂的条件下经磷酰化反应制备（溶剂为甲苯，常压，产物经水解处理后用于表征）。同时生成固体沉淀产物三乙胺盐酸盐（3），如图1所示。虽然在间歇式反应器中反应收率已经优化至90%，然而此过程中仍然存在传热效果差、生产效率低等显而易见的缺陷。

图1

近年来随着连续流技术在合成领域逐渐崭露头角，其良好的传质传热性能，精确的过程控制能力以及出色的工艺安全性为解决上述问题提供了潜在可行的方案。然而，由于反应产物三乙胺盐酸盐（3）以固相沉淀的方式逐渐产生，因此反应过程中极易造成连续流设备的不稳定操作甚至最终堵塞，而这一问题也一直是连续流反应器功能适用性的一项严峻挑战。针对这一棘手问题，华东理工大学辛忠团队设计了几种不同形式的连续流反应系统并验证了它们对这一有机沉淀反应的耐受性。实践证明，一种特制的连续搅拌反应器Coflore ACR在处理含固多相反应体系时表现极为出色。基于此，本文作者第一次在连续流反应器中合成了这一重要的聚合物成核剂前体，并优化了反应工艺使收率达到了98%。

文章发表在2021，Org. Process Res. Dev（https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00105）。

【实验部分】

在进行连续流实验之前，作者曾设想是否可以先在间歇反应器中通过改变工艺条件（如溶剂、缚酸剂、催化剂的种类以及温度等）来“消除”沉淀产物，同时还能将反应收率优化至更高。如此连续流反应器将不会面临堵塞的风险。然而一系列的优化实验证明，“甲苯+三乙胺”仍然是兼顾各个考量因素后的最优选择，因此处理沉淀产物需要依靠其它方式。基于全氟烷氧基树脂（PFA）材质的盘管式连续流反应器是形式最简单且最常用的连续流反应器种类之一。作者将PFA盘管反应器置于超声水浴中，期望强烈的声波场可以阻止沉淀颗粒在管壁上的黏附效应，

相应的工艺流程图如图2所示。

图2

然而实验结果表明，即使施加强烈的超声外力场，连续流反应器的稳定运行时间一般也难以超过30分钟，相比于无超声环境，运行时间也就仅仅延长了一半左右。而若想实现长时间的规模化生产，这一时间尺度显然是微不足道的。这意味着沉淀产物的积聚只是被延缓而并未被消除，堵塞最终还是会发生。虽然降低流速、反应物浓度、温度并扩大管径也能在一定程度上延缓堵塞的发生，但终究不是长久之计。

不过，“对反应系统施加外力场（机械能）”这一思想为作者解决这一问题打开了新思路。搅拌通常被认为是处理含固多相反应体系的有效手段，而由此发展出的“连续搅拌反应（CSTR）”原理已经被认为是在连续流中处理多相反应体系应用最广泛且最有效的方法。基于此，作者自主设计并评价了一种连续搅拌管式反应器（CVTR）：材质为316不锈钢，长4.5米，内径4.35 mm，壁厚1 mm，内含1500个直径3 mm的316不锈钢珠作为搅拌子，反应体积为45 mL，实验流程图如图3（a）所示。将反应器置于一个可以提供50 Hz定频、5 mm振幅的可持续垂直振动的振动台上，钢珠在振动作用下可以对含固的多相流动物料进行充分的搅拌和剪切。因此，整个反应器相当于一个多级串联的微型CSTR，如图3（b）所示。

图3

为便于与相同材质和体积的空管式反应器进行性能比较，作者定义了当量半径Re，意义是具有与CVTR同样长度和反应体积的空管的半径，经计算为1.8 mm。因此，作者比较了CVTR和空管式连续流反应器（316不锈钢材质，长4.5米，内径4 mm，壁厚1 mm）对沉淀反应的耐受性。实验结果表明， 空管式反应器在30 min左右即被反应沉淀所堵塞，而CVTR可实现明显更久的稳定运行，从而验证了CVTR处理沉淀反应的优良性能。然而，一旦停止振动，堵塞很快就会发生，而长期高频的机械振动又会对反应系统造成不可避免的机械松动和磨损，以至于外部换热夹套都无法有效安装。因此，反应只能在室温（30 ℃）下进行，收率也只有75.9%。虽然延长停留时间可以进一步提高收率，但也大大降低了反应通量。而反应物POCl3作为强酸性物质，势必会对反应系统中的不锈钢材质进行缓慢腐蚀，这也进一步表明了CVTR自身的局限性。

图4

图5

首先研究了振动频率对反应收率的影响。实验结果如图6（a）所示，可以看出，振动频率对收率的影响不大，说明所测试的振动频率已经对物料提供了足够强烈的混合，重点在于防止沉淀的积聚，反而当频率降低到4或5 Hz时，反应系统压力的缓慢上升预示着堵塞的风险。兼顾性能和能耗，选用6 Hz的振动频率做进一步工艺优化。虽然进料方式采用的是底部两股分别进料，但仍然探究了预混合是否对反应收率有影响。将进料方式改为进料口前置T型混合器的预混合单股进料，并与两股进料进行对比，结果发现二者收率并没有什么区别，这说明反应器本身已经对物料提供了足够强烈的混合。况且，T型混合器和进料口前必须用一小段PFA管连接，而由于反应速率较快，两股物料接触即开始产生沉淀，最终快速积累的沉淀会堵塞PFA连接管。因此，不需要在本工艺中设置预混合。

图6

图7

而后探究了反应温度和停留时间对收率的影响，结果如图7所示。可以看出，二者均对收率有明显的正向影响，且温度越低，影响越大。因此，提高反应温度可以弥补停留时间缩短引起的收率下降。在精细化工中，为了达到较高的反应收率和生产通量，提高温度所带来的能耗代价往往是次要的。为此，选用“4 min停留时间+100 ℃”来进一步优化工艺。通常，反应物料的配比对反应结果有明显影响。因此，首先探究了缚酸剂三乙胺与反应物酚（1）的摩尔比对收率的影响，结果如图8（a）所示。可以看出，当三乙胺当量从2.8下降至2.1，收率从97.6%剧烈下降至71%，对应反应混合物的pH也从7.0降至约3.0，说明此反应对碱性环境的强弱比较敏感。而从图9所示的反应机理以及间歇反应器中的实验结果也可以看出这一点。当三乙胺当量从2.8升至3.2，虽然pH继续上升，但收率反而从97.6%下降至90.3%，这可能是由于多余的三乙胺消耗了反应物POCl3。因此，三乙胺当量采用2.8为宜。

图8

图9

最后探究了POCl3当量对反应结果的影响，结果如图8（b）所示。可以看出，当POCl3当量从1.1降至1.02，对应的反应收率从97.6%降至90.9%；而继续将POCl3当量从1.1提升至1.3对收率几乎无影响。说明POCl3适当过量有利于促进反应物酚（1）的完全转化。兼顾反应原料的成本，POCl3当量采用1.1为宜。至此，相比于间歇工艺，连续流操作不但提升了反应收率，时空产率（STY）更是提升了至少40倍。二者的对比如表1所示

表1

基于Coflore ACR反应器在处理沉淀反应时的优异表现，可以推测相比于超声波这种“高频低幅”的振动方式，“低频高幅”才更适合解决含固多相物系的稳定流动问题。对Coflore ACR反应器中物料的流动方式进行分析，将其抽象成如图10所示的10级CSTR串联模型，结合多级全混流模型和“闭—闭系统”所对应的轴向扩散模型，计算得到无量纲Pe数约为18.94，表明Coflore ACR反应器中的流型已经偏离了全混流，但仍远离平推流。

图10

分别在间歇式、浸没于超声水浴中的PFA盘管式以及Coflore ACR三种反应器中进行该反应并得到了相应的沉淀产物，利用扫描电镜（SEM）和激光粒度仪分别对颗粒的形貌和粒径分布进行表征，结果如图11、12以及表2所示。可以看出，颗粒尺寸基本都处于微米级。在间歇反应器中，沉淀颗粒偏向自由生长并形成球状外观，粒径分布总体上偏大。在另外两种连续流反应器中，粒径尺寸相近且总体偏小，只是Coflore ACR中的粒径分布更广，颗粒形状更无序和混乱；而PFA盘管中的颗粒形状更有序且总体偏向柱形。这意味着虽然Coflore ACR强烈的搅拌剪切作用也和超声一样可以减小颗粒的粒径，但最主要的作用还是避免固相颗粒在反应器壁上的黏附和沉积，从而保证颗粒均匀分散及稳定的两相流动。

图11

图12

表2

随着此反应在实验室规模反应器Coflore  ACR中成功运行，工艺放大问题随之而来。若选用反应体积更大且依然能保持良好传质传热性能以及对多相反应具有出色耐受性的反应器，则连续多级搅拌管式反应器Coflore ATR是一个极好的选择。更难得的是，由于Coflore ATR流道的特殊构型，使其内部流动更接近平推流，返混更小，从而使反应效率更高。Coflore ATR反应器内最多可以串联8根反应管，每根1.25 L，反应体积共10 L，因此可将工艺放大至比Coflore ACR大100倍左右的规模。目前来看，这项工作是极有意义且充满希望的！

【实验结论】

本文作者第一次用连续流的方式合成了2,2’-亚甲基-双（4,6-二-叔丁基苯氧基）磷酰氯这一重要的聚合物成核剂前体，在此过程中使用基于多级CSTR原理设计的连续多级搅拌反应器Coflore ACR成功解决了反应沉淀堵塞流道的棘手问题，并将反应收率优化至高达98%，时空产率比间歇式反应提高了40倍以上。而连续搅拌技术也为类似问题提供了有效可行的解决方案。

[原文]：https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00105

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