【背景介绍】

3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（2）是工业生产中合成维生素B1（1）的一个关键中间体。1维生素B1（图1）作为一种重要的基础营养成分，在碳水化合物和支链氨基酸的代谢中起着重要作用，特别是对人类和动物的生长和健康。它能够保护神经系统，促进肠胃蠕动，帮助碳水化合物笑话，改善精神状况，维持神经系统、肌肉、心脏的正常活动，同时有助于带状疱疹的治疗。2根据《2020年全球维生素B1（盐酸硫胺）市场》研究报告显示，2020年全球维生素B1市场收入为6.488亿美元预计到2026年将达到8.547亿美元。

图1. 维生素B1化学结构

近二十年来，流动化学以及连续工艺受到了学术和工业界的广泛关注和认可，一些在传统釜式方法无法或者极难实现的化学反应和技术流程可以通过连续流的方式得到改进。连续流技术在传质和传热方面显示出独特的优势，能够很好地控制一些极端反应条件，并具有占地面积和生产灵活性等优点。在一些简化系统和高自动化平台均可进行活性药物成分的合成研究，连续流工艺使很多工艺过程变得更加安全和有利于生产的扩大化。

4-6在提高质量控制、降低成本、提高工艺安全性和显著缩短批量操作时间的潜力推动下，创新性地采用连续流技术对未来的工业界至关重要。7-10尽管维生素B1的合成目前已经被认为是一种较成熟的生产方法，但仍需要通过连续流动合成技术进行改进，以实现更经济、更安全和更绿色的愿景。

文献中报道了关于维生素B1重要中间体3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（2）的间歇釜式合成路线（参见路线1）。美国专利29326531111在1960年报道了一种方法，将乙酰丁内酯与无水乙酸钠和冰醋酸混合，用氯气进行氯化。然后在真空蒸馏的条件下，向含有乙酸的滤液中加入浓盐酸和醋酸酐，从而制得化合物2。1981年Plazzi，121978年Archer和Perianayagam13以乙酰丁内酯（4）和硫酰氯为起始原料，经醋酐酰化得到了总收率低于80%的3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（2）。

类似地，Hawksley14在2001年报告了乙酰丁内酯（4）用硫酰氯氯化，然后用乙酸和盐酸加热脱羧和乙酰化，然后添加醋酐，最终得到总收率为76%的目标产物。另外，在相同的回流条件下，2008年的Thomas15、2011年的Herbert16和2016年的Nemeri17也报告了使用硫酰氯生成化合物2，然后通过在乙酸中与醋酸酐回流开环和酰化。纯化后的产物收率分别为81%、77%和63%。

路线1. 间歇釜式生产3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（2）的合成路线

上述工艺均为间歇操作，由于传热传质性能差，不可避免地要进行大量的后处理工作。有些反应持续数小时到数天，这是相当费时费力的。复旦大学陈芬儿院士课题组姜博士等人设计了一条全连续流化学合成3-氯代-4-氧代乙酸戊酯的工艺。与传统的间歇釜式过程相比，连续流动工艺中没有中间产物的分离过程，反应温度适中，安全隐患显著降低。同时，连续流动合成与在线萃取分离相结合大大提高了生产率，显著地缩短了时间（从几小时缩短到几分钟）。

本文设计的全连续流工艺总的平均停留时间约为32分钟，得到3-氯代-4-氧代乙酸戊酯产品的总产率为90%，纯度为96%，生产效率为1.79 g/h。作者采用氯气对乙酰丁内酯（4）进行氯化，除醋酸外，第二步引入醋酐进一步脱羧酰化。这是一条全连续的3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（2）的生产工艺，提供了一条高效的流动合成路线和连续操作序列，并得到良好的收率和纯度。

【实验方法与步骤】

路线2清楚地说明了反应的不同阶段和关键设备。

路线2. 反应阶段及关键设备

Protrix是一个模块化的碳化硅微通道反应器，通常用于反应条件的筛选和小规模生产实验（参见图S1）。它包含3个SiC模块，可灵活配置以提供所需数量的原料进口、反应体积和温度控制区域。每个模块包含反应通道和集成热交换层，以提供最佳的热交换控制（见图S2）。

图S1：Protrix碳化硅微通道反应器（荷兰Chemtrix BV.）

连续混合萃取/分离器是由三块PTFE板（分别设计为A、B、C）组成，中间夹有一个2000目不锈钢滤网和一个PTFE膜（孔径为0.45μm）（见图2）。该连续萃取分离设备是由Zefluor膜分离器^18,19 改进而来，在每个板上蚀刻微型通道，使流体以U字形模式通过微通道（详细示意图见图S4）。

^{图2. 连续液液膜萃取/分离器}

第1步：连续氯化反应。氯化装置如图3所示。Cl2气体经过缓冲瓶和充满浓硫酸的干燥瓶后，通过质量流量计输送入Protrix反应器中，以干燥氯气并防止回流影响。每次反应前都对质量流量计（图6-12）进行校准，以确保使用电子皂膜流量计（GGL-103A，上海红科）获得准确的Cl2气体含量值（详情见附录中的图S5）。液体试剂（化合物4）由柱塞泵输送。采用的Protrix反应器总反应体积为5ml，反应器出口连接气液分离器（深圳市一正科技有限公司提供），分离器上的尾气出口与可调背压调节器相连。

同时在此处引入氮气，从而辅助系统将压力保持在0.5-2 bar的可调范围内。反应过程的温度控制是通过Viar温度控制器来实现的。如图3所示，在Protrix反应器内，进行了一系列的实验。本文设定了两个反应温度（0℃ 和25℃)，将化合物11的流速设定在0.5～2 ml/min范围变化，并根据与化合物11的当量比（1:1.0～1:1.5）调节Cl2的流速。

图3. α-乙酰基-α-氯代-γ-丁内酯（3）的连续流动合成

第2步：连续脱羧/酰化反应。在特定的温度和背压下，保持一定的反应时间，化合物3与醋酸在聚四氟乙烯盘管反应器（内径=0.8mm）中进行混合反应。然后，保持温度和压力条件不变，将反应混合物与醋酐液体泵入到第二个PTFE盘管反应器（内径=0.8mm）中进行进一步的酰化反应。两个盘管反应器都通过浸在油浴中以控制反应温度。

连续萃取分离。在室温条件下，第2步连续流设备的酰化反应产物通过T型混合器引入饱和碳酸氢钠水溶液进行混合和猝灭，然后将混合溶液输送入连续膜萃取和分离器中用二氯甲烷进行萃取。饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷的流速根据第2步出口的流速进行确定。混合溶液经过减压浓缩后（<20 mbar，45℃), 即可得到目标化合物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（2）。

CFD模拟。本文采用了K-Epsilon [2equn] (k-ε model)模型。使用GAMBIT软件（ANSYS）为每种类型的混合器创建三维网格文件。模拟参数直接采用作者在实验过程中的数据。最终模拟计算了T型混合器和十字交叉混合器的入口和出口的质量流量，差值为6.67×10-6和-7.57×10-5 g/s，满足了仿真的要求。图4所示为T型混合器模型（图4a）和十字交叉混合器模型（图4b）的三维图形。

图4.混合器的仿真模型：（a）T型混合器的三维图形建模；(b）十字交叉混合器的三维图形建模

【结果与讨论】

实验通过对连续流动合成3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（2）的体系中，单步连续流反应的的反应当量比、流速、反应温度、滞留时间、压力等因素进行了综合考察。在稳定状态下，每种条件都保持运行了2-5次，以便保证实验数据的可靠性。

步骤1：氯化反应

实验得到Cl2气体流量计的标定曲线为：实际流速（ml/min）=设定流速（ml/min）*0.4953-0.6619，R2值为1，显示出了良好的线性对应关系（见图S6）。图5显示了不同Cl2和乙酰丁内酯（4）的摩尔比和不同流速下连续流氯化反应的实验转化率结果。

图5. 不同条件下连续流氯化反应的转化率结果

起始化合物乙酰丁内酯（4）的转化率随当量比（Cl2:（4））的增大而增大。当Cl2与化合物4的摩尔比为1.1～1.5时，转化率达到最大值（100%）。然而，当摩尔比低于1.1时，尤其是在低温下，会出现波动。例如，化合物4的转化率在25℃时，液体流速为1.0ml/min时不断增加，而以相同的流速在0℃时，转化率先降低后升高。

此外，在相同温度下，较低流速下反应的波动更为明显。同样的条件运行三次，得到了同样的结果。据推测，这是由于高流速下流动中的有效混合产生了更多的扩散涡流。18,19然而，图5中没有观察到化合物11在相同流速下转化率随温度变化的规律性趋势，也没有观察到化合物11在相同温度下不同流速下的转化率随温度变化的规律性趋势。这是因为液相在气相中的分散受气液流量的影响，特别是气体流量受温度的影响更大。^20,21

由于流动合成的主要目的是以一种高效、简便的方法获得产物，因此对于该步氯化反应，最佳的反应条件为：室温（25℃），乙酰丁内酯（4）的流速为2ml/min，流动反应的停留时间约为30s。这样，化合物 α-乙酰基-α-氯代-γ-丁内酯（3）的产率为93%，纯度为98%。

步骤2：脱羧/酰化反应

接下来作者考察了α-乙酰基-α-氯代-γ-丁内酯（3）在连续流动中的脱羧/酰化反应。连续流反应流程如图6所示。两个反应原料（化合物3和醋酸和盐酸溶液的混合物）分别通过两个注射泵通过T型混合器（PTFE，i.d.=2.5 mm）引入5 ml PTFE盘管反应器中（i.d.=0.8 mm）。乙酸和 α-乙酰基-α-氯代-γ-丁内酯（3）的浓度与其在间歇釜式反应中的比例一致（见附录）。反应温度设定为115℃，压力7 bar，停留时间约为15分钟。最终得到 α-乙酰基-α-氯代-γ-丁内酯（3）的转化率为74-78%，反应混合物中化合物5的转化率约为21-26%（筛选实验见表S3）。

图6. α-乙酰基-α-氯代-γ-丁内酯（3）的连续流脱羧/酰化反应

为了提高化合物2的产率，然后使用T型混合器（PTFE，内径=2.5 mm）将粗产物通过第二个反应器盘管（5 ml，内径=0.8 mm）与醋酐流在115℃下混合反应，压力为7 bar。在反应20分钟后，分离得到3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（2），收率为85%，产品纯度93.25%（见表S4）。该结果明显优于作者之前的间歇釜式操作结果，即化合物13的产率为60%，纯度为95%（粗品的产率为63%，纯度为92%）。在间歇过程中，本文将化合物3（1.0equiv）与乙酸（3.2equiv）、水（1.1equiv）、盐酸（35%，0.1equiv）和醋酸酐（2.0equiv）混合，在120℃条件下回流约6小时, 然后进行减压蒸馏得到产品（操作步骤见附录S5）。

另外，文献16,17中报道的间歇釜式实验也显示3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（2）的反应时间为数天，且收率仅为60-77%。相对于间歇式合成工艺，连续流动合成可以通过提高混合效率、改善传热传质和提高反应选择性，从而显著减少反应时间和成本，从而比间歇操作产生更优的结果，例如流动合成法反应的选择性好，效率高。在此基础上，反应条件进一步进行改进，本文通过提高反应温度、延长反应时间和改变反应当量比，对反应结果进行了研究，从而期望降低杂质的含量，提高合成转化效果。在不同条件下的实验结果如表1和表2所示

表1. 在不同当量和流速下，化合物3与乙酸在第一个流动盘管反应器中连续流动脱羧/酰化的转化结果

F1——化合物3流速(ml/min)       F2——乙酸混合溶液流速(ml/min)

表2. 在第二个盘管反应器中加入乙酸酐后进一步酰化反应的结果

F3——盘管反应器1出口流速 (ml/min)      F4——醋酸酐流速(ml/min)

流量F1-F4是由反应时间和反应物之间的当量比计算决定的。值得注意的是，化合物3在125℃时第一个盘管反应器中就已实现约90%的转化率（表1），此时的反应时间为25分钟。根据表2可知，最终化合物3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（2）以90%产率和>95%的平均纯度由第二个连续流盘管反应器直接得到。此结果表明，与图6所示的反应流程相比，随着反应温度的升高和反应时间的延长，大部分化合物5已转化为化合物2。因此，本文最终确定的连续流有机合成3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（2）（见图7）的最佳条件如表3所示。

图7. 连续流动化学合成3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（3）的工艺

表3. 全连续流动合成3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（2）工艺最佳条件

在以上连续流改进工艺的基础上，本文考虑到在第一步脱羧/酰化过程中获得的较高转化率，决定简化合成路线，去除醋酸酐的添加步骤，如路线3所示。

路线3. 全连续流动合成3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（2）的改进合成路线

另外，为了进一步改进连续脱羧/酰化过程，除了考虑反应当量、反应温度和反应时间等因素外，作者还考虑了混合条件的优化。十字交叉混合器优于T型混合器的特性已经由其他微流研究人员通过实验和模拟结果进行了讨论。18-20因此，本文中十字交叉混合器（PTFE，内径=2.5 mm）被用于增强两相的液-液混合过程（图8）。

图8.使用十字交叉混合器改进3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（3）的连续脱羧/酰化过程

在图8的改进工艺中，α-乙酰基-α-氯代-γ-丁内酯（3）液体作为单独的进料泵入十字交叉混合器，而乙酸和盐酸的混合水溶液则通过T形接头被分成两股支流。因此，一共有三股流体同时被泵入交叉微混合器中进行混合。脱羧/酰化反应选用新的反应器盘管（10ml，内径=0.8mm）进行，反应温度通过油浴控制在125℃，平均滞留时间为30分钟左右，系统背压7-10 bar。在最佳条件下，本文得到3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（2）的收率为89-91%，纯度为96.7% (试验结果见表4）。

表4. 用4 equiv的乙酸在十字交叉混合器中进行连续流脱羧/酰化反应生成化合物2的条件试验

F1——化合物3流速(μl/min) F2——乙酸混合溶液流速(μl/min)

图9. 使用T型混合器和十字交叉混合器在相同流速下进行重复反应的结果对比 (F1=22.0 μl/min, F2=49.4 μl/min)

如图9所示，使用十字交叉混合器可显著提高反应效率。虽然已有多篇文献报道了对称结构18-21具有较高的混合效率，但在不同的反应体系中，混合条件随流速的不同而发生改变。因此，由于交叉混合器而导致的产品转化率升高的这种现象是值得研究的。在该项工作中，体系的总流速较低（雷诺数为3.6），这是以前没有报道过的。此外，微混合器内部的密度和速度分布很难测量。因此，作者采用了计算流体力学（CFD）来模拟T型混合器和十字交叉混合器中的混合状态，以便更好地了解微观混合过程（图10）。

图10. （a）T型混合器中两相混合的速率分布; （b） T型混合器中两相混合的密度分布;

（c）十字型混合器中两相混合的速率分布; （d）十字型混合器中两相混合的密度分布

如图10a和10c所示的结果表明了十字交叉混合器比T型混合器能够更好更均匀的速度分布。同时类似结果这也体现在了图10b和10d中，图10b和10d显示出了化合物3液体和醋酸水溶液在两个微混合系统中的密度分布。在交叉混合器中反应物在初混合的位置就可以获得稳定的密度分布，而在T型混合器中，在混合区域中更宽，而且体现出了一种较不稳定的状态。这一结果与Luo课题租22,23的研究结果是一致的：在低雷诺数（<5）的情况下，对称结构对两相流的混合更为有效。这是因为在十字交叉混合器中，化合物12的液体流可同时与管流中来自两侧的乙酸溶液进行混合。

然而，在T型混合器中，流体由于压力作用在管道一侧附近流动，只在另一侧的有限区域与酸溶液接触（如图10a和10b所示）。此外，管壁附近的低流速也影响了分子间的扩散效率，不利于充分混合。这可以用雷诺数方程Re=dρν/μ来解释，其中，d是盘管直径（m），ρ 是流体的密度（kg/m3），ν 是流速（m/s），μ 是粘度系数（Pa·s）。由于两种混合器的直径和粘度相同，管内对流的混合主要受速度和密度分布的影响。这在一定程度上验证了在低雷诺数的情况下，几何结构对混合性能的影响。

全连续流动合成工艺

图11显示了3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（2）的一条完全连续流动合成的工艺流程，具有比间歇釜式更显著的优势。同时，作者将连续流动合成与连续淬灭、在线连续萃分离取两个步骤结合起来进行操作，具体全连续工艺操作条件见表5。

图11. 3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（2）的全连续流动合成工艺流程图

表5. 全连续流动合成3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（2）的操作条件

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在连续膜萃取分离器的出口可以得到目标化合物2的有机溶液。经过减压蒸馏后，即得到3-氯-4-氧代戊基乙酸酯（2）产品，总收率为90%，纯度96%。该全连续工艺的生产效率约为1.79 g/h，主要由最后一步脱羧/酰化反应的产率控制。不过，生产中可以通过运行并联连续流动设备的方法来进行放大生产。图11的工艺可以并已成功运行12小时，分离出约19.1g产品。

因为产品的纯度与间歇式反应纯化后的产品相近（表6），因此连续流的粗产品可以直接用于下一步维生素B1的生产。如表6所示，本研究所进行的3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（2）的连续流合成工艺与间歇式操作相比，有效地缩短了反应时间，提高了生产效率，可以为今后的工业生产带来显著的经济效益和市场价值。

表6. 间歇釜式与全连续流工艺结果对比

【结论】

通过对单步连续合成反应的实验条件筛选，本文首次成功地开发了3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（2）的全连续流化学合成工艺。与传统的间歇釜式过程相比，本研究在连续流动化学操作方面取得了一些进展：连续流动工艺中没有中间产物的分离过程，反应温度适中，安全隐患显著降低；通过CFD模拟研究，本文采用十字交叉混合器改善了系统的微混合状态，同时不需要乙酸酐进一步酰化；连续流动合成与在线萃取分离相结合大大提高了生产率，显著地缩短了时间（从几小时缩短到几分钟）。

最后，全连续流工艺总的平均停留时间约为32分钟，得到了3-氯代-4-氧代乙酸戊酯（2）产品，总产率为90%，纯度为96%，总的生产效率为1.79 g/h。此全连续合成工艺可以并已经平稳运行12小时，生成了约19.1 g目标化合物。生产的放大可以很容易地通过一定数量的流动反应设备并联实现。预计在将来，全连续流动工艺可普遍应用于工业生产维生素B1或其他药物活性中间体。

【原文】

Org. Process

Res. Dev. 2021, 25, 9, 2020–2028

Organic Process Research & Development Article ASAP

DOI: 10.1021/acs.oprd.1c00065

【荷兰Chemtrix 公司简介】

ChemtrixBV. 公司一直致力于研究实验室化工厂——用于制药和化学工业的研究和生产的流动化学合成系统，拥有从应用于研发阶段的低通量微通道反应器（LabtrixStart，Labtrix S1）到生产阶段的高通量微通道反应装置（3D-Print，KiloFlow，Protrix，Plantrix），让使用者可以实现从研发到生产的直接跳跃。ChemtrixBV.公司是世界领先的连续流化学合成技术和连续流动化学合成仪器的供应商，在流动化学领域拥有多项专利技术，公司拥有世界一流的应用研究团队，总部设在荷兰，应用研发部门ChemtrixR&D实验室设在英国郝尔大学。由于公司强大的技术支持，Chemtrix除了提供流动化学反应系统产品以外，还提供以下服务：

1、合同研究、研发外包

2、化学可行性研究

3、工艺优化

4、放大研究

5、设备工艺研究

6、合同制造

7、培训

反应器采用玻璃材质或无压烧结碳化硅材质，化学兼容性强，Chemtrix产品系列LabtrixStart，Labtrix S1，KiloFlow，Protrix，Plantrix为用户提供了从研发到生产阶段各种用途的流动反应合成系统。

【一正科技简介】

深圳市一正科技有限公司，作为荷兰Chemtrix公司（微通道反应器）、英国AM公司连续多级搅拌反应器、英国Autichem催化加氢系统、Creaflow连续流光化学反应器、瑞典Spinchem公司等在中国区的独家代理商和技术服务商，为广大高校和企业提供连续合成、在线萃取、连续结晶、在线过滤干燥、在线分析等整套连续工艺解决方案。

公司与复旦大学、南京大学、中山大学、华东理工大学、南京工业大学、浙江工业大学、河北工业大学等高校研究机构合作成立微通道连续流化学联合实验室，致力于推动连续流工艺在有机合成、精细化工、制药行业、能源材料、食品饮料等领域的应用，合作实验室可以为客户的传统间歇釜式工艺在连续流工艺上的转变提供工艺验证、连续流工艺开发工作，促进制药及精细化工企业由传统间歇工艺向绿色、安全、快速、经济的连续工艺转变。

公司与荷兰Chemtrix B.V.在浙江台州、江苏南京合作组建了连续流微通道工业化应用技术中心（以下简称“工业化技术中心”），旨在打造集连续流微通道工艺开发、中试试验、工业化验证、技术交流于一体的综合性连续流微通道应用技术服务中心，以为广大生物医药企业、化工类企业提供专业、完善的智能化连续流工艺整套系统解决方案及一流的技术服务方案。

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