【背景介绍】

酰胺醇类抗生素是一类重要的合成抗生素，对革兰氏阴性和革兰氏阳性微生物（如链球菌属、葡萄球菌属和巴氏杆菌属）具有广谱抗菌活性。1（–）-氯霉素（1），（–）-叠氮霉素（2），（+）-甲砜霉素（3）和（+）-氟苯尼考（4）（图1）是该抗生素家族的代表性药物。2它们已被有效地用于治疗人类和活牲畜的过敏性和严重细菌感染。由于此类抗生素在全球范围内使用量巨大，如何简捷高效合成此类抗生素，具有重要的实际意义。

[图1. 酰胺醇类抗生素(1-4)的结构]

通过逆合成分析(图2)，我们发现2-氨基-1,3-二醇(6)为合成酰胺醇类抗生素(1-4)的关键中间体。该中间体含有两个相邻的手性中心，因此，大规模生产此类高光学纯2-氨基-1,3-二醇(6)仍具挑战。中间体2-氨基-1,3-二醇(6)可以通过催化氢化2-硝基-1,3-二醇(7)中的硝基获得。高光学纯2-硝基-1,3-二醇类化合物(7)可以通过芳香醛(8)与硝基乙醇(9)的不对称Henry反应制备。

[图2. 逆合成分析]

此合成路线涉及催化氢化，传统釜式氢化工艺属于高危工艺，氢气易燃易爆，而催化加氢往往需要在高压下进行，对设备、工艺、安全、人员的要求非常高。近年来，连续流技术发展日趋成熟，与传统釜式反应技术相比，连续流有诸多明显优势：1）传质传热效率是传统釜式反应的上千倍，极大的缩短反应时间；2）单位反应体积小，反应安全性大大提高；3）物料配比精确，反应条件精确控制，生产重现性好；4）工艺过程连续不间断，自动化程度高。3基于以上优点，作者在后续反应中引入连续流技术，突破传统反应，高效快速合成酰胺醇类抗生素（1-4）。

[图3. 酰胺醇类抗生素（1-4）的合成路线]

四川大学华西药学院的陈芬儿院士课题组报道了甲砜基苯甲醛与硝基乙醇的顺式选择性不对称Henry反应，成功构建一系列高光学纯的2-硝基-1,3-二醇类化合物（图3）。随后，作者通过对硝基进行连续氢化获得酰胺醇类抗生素的关键中间体2-氨基-1,3-二醇类化合物。最后，作者通过多步连续流过程，高效快速的完成了四种酰胺醇类药物的不对称合成。

文章发表在 J. Org. Chem. 2021, 86, 17, 11557–11570（https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01124）。

【实验方法】

作者以甲砜基苯甲醛(8b)和硝基乙醇(9)为标准底物，以10 mol %一水合醋酸铜和氨基醇配体L1的络合物为催化剂,四氢呋喃为溶剂，室温反应24小时后，能以68%的收率，中等的非对映选择性(dr = 73:27)和非常高的立体选择性(97% ee)得到目标产物（表1）。随后，作者考察不同种类的氨基醇配体，发现联苯类氨基醇配体L9，为最优配体。虽然，收率有所提高(80%)，但非对映选择性仅仅略有增加(dr = 80:20)。

接下来，考察其他种类的反应溶剂，如乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和N,N-二甲基甲酰胺，发现四氢呋喃仍是最优溶剂。降低反应温度到0℃时，该反应的立体选择性可以极大提高(dr = 97:3, 97% ee)，但收率较低(23%)。高兴的是，增加硝基乙醇的用量、提高反应浓度和延长反应时间收率可以显著提高(98%)并且保持非常高的立体选择性(dr = 97:3, 97% ee)。降低催化剂的用量到5 mol %，该反应也能保持极好的化学反应活性和立体选择性，但是需要大大增加反应时间。

[表1. 不对称Henry反应的条件优化^a]

^a 反应条件为：8b (0.2 mmol), 9 (0.6 mmol), Cu(OAc)2.H2O (10 mol %) 和 L (10 mol %) 在0.8mL溶剂中，25 °C反应温度下反应24小时。^b 分离收率。 ^c顺反比和ee值通过手性HPLC测定。 ^d 反应温度为0 °C. ^e 反应温度为-5 °C。 ^f 9 (4.0 equiv) 溶于0.3 mL 四氢呋喃。 ^g Cu(OAc)2.H2O (5 mol %), L9 (5 mol %)。

在获得最优反应条件之后，作者又对芳香醛底物的适用性进行了考察(表2)。在苯环上不管是引入吸电子基还是给电子基，该顺式选择性的不对称Henry反应都可以顺利进行并且能以良好的收率和极好的立体选择性得到顺式2-硝基-1,3-二醇类化合物(7a-7t)。此外，多取代苯甲醛类底物(8u-8x)也能很好的兼容该反应体系，尤其是三甲氧基取代的苯甲醛(8x)为底物时，非对映选择性高达99:1以及大于99%的对映选择性。另外，萘醛(8y)和芳香杂环醛(8z和8aa)也可以很好的适应该催化体系。

[表2. 芳香醛底物的适用性考察^a]

^a反应条件: 芳香醛8 (1.0 mmol)，硝基乙醇9 (4.0 mmol), Cu(OAc)2.H2O (10 mol %)和L9 (10 mol %) 溶于1.5 mL的四氢呋喃并在0 °C下反应72-120 小时。收率为分离收率。 反应顺反比和ee值通过手性HPLC检测。^b 转化率通过HPLC检测。

在确定了顺式2-硝基-1,3-二醇类化合物7a (95% ee) 和 7b (97% ee) 的合成方法之后，作者开始尝试连续合成酰胺醇类抗生素 (1-4) (图4)。首先是氯霉素(1)和叠氮氯霉素(2)的连续合成。近年来，微通道连续氢化反应多有报道。4在此基础上，作者将10% Pd(OH)2/C分散在石英砂，然后填充于深圳市一正科技有限公司的微通道固定床反应器（MF-200）中并测得该反应器保留体积为5.0 mL。

[微通道固定床反应器]

随后作者将2-硝基-1,3-二醇类化合物7a溶于甲醇中并用柱塞泵以0.5 mL/min的流速泵入盘管式混合器中。在混合器中，气液两相进行混合，其中氢气流量通过气体流量计控制在0.1 L/min。随后，反应液进入固定床微反应器中，进行气液固三相加氢反应，保留时间为10 min。通过LC-MS检测，2-硝基-1,3-二醇类化合物7a的转化率为99%。

从对硝基苯甲醛(8a)到2-氨基-1,3-二醇(6a)两步总收率为76%。作者发现，填充于固定床中的催化剂在室温下可稳定存在十天以上并且保持其催化活性。随后，作者开展连续酰胺化反应的研究。将2-氨基-1,3-二醇(6a)和二氯乙酸甲酯(10a)分别溶于甲醇中，通过两台注射泵，分别注入T形混合器中进行混合。随后混合液通入内径为0.8 mm, 体积为1.0 mL的PTFE材质的盘管反应器中，在反应温度40℃，背压5 bar，保留时间为3.5 min的条件下，能以80%的分离收率得到酰化产物5a。

在相同设备和反应条件下，2-叠氮乙酸甲酯(10b)也可顺利参与连续酰化反应，以81%的分离收率得到酰化产物5b。最终，作者通过对芳香胺的连续氧化得到氯霉素(1)和叠氮氯霉素(2)。酰化底物(5)溶于丙酮和水的混合溶剂，通过碳酸氢钠和氢氧化钠缓冲体系维持反应液为弱碱性(pH = 7-8)。氧化剂Oxone?溶于EDTA水溶液中。酰化底物(5)溶液和Oxone?溶液分别通过注射泵泵入T形混合器，接着，先在0℃下通入盘管反应器(保留时间为45秒)。

然后再25℃下通入另一盘管反应器(保留时间为45秒)。在此反应条件下，氯霉素分离收率为62%，叠氮氯霉素分离收率为64%。随后，作者又开始连续合成甲砜霉素和氟苯尼考。粗品2-硝基-1,3-二醇类化合物7b的甲醇溶液通入相同的固定床反应器，进行连续氢化，以82%的收率得到2-氨基-1,3-二醇6b。化合物6b与二氯乙酸甲酯在盘管反应器中进行连续酰胺化反应，即可以84%的分离收率得到甲砜霉素。化合物6b同样也是合成氟苯尼考的关键中间体。

化合物6b与二氯乙腈在盘管反应器中，停留时间仅10 min, 便能以88%的收率得到环合中间体11。随后，中间体11与Ishikawa’s试剂在盘管反应器中进行连续氟化反应。在二氯甲烷溶剂中，反应温度为100℃和10 bar背压条件下，2.5 min便能以100%的转化率得到氟化中间体12。随后，氟化中间体12在异丙醇与水的混合溶剂中进行连续开环反应，最终，以81%的收率(两步)得到目标产物氟苯尼考。

[图4. 连续合成酰胺醇类抗生素(1-4)]

【结论】

1) 作者通过不对称Henry反应高立体选择性和化学选择性合成一系列顺式手性2-硝基-1,3-二醇类化合物并将其应用到酰胺醇类抗生素（氯霉素、叠氮氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考）的合成。目前为止，此合成路线最短，收率最高：氯霉素38%的总收率（4步）；叠氮氯霉素39%的总收率（4步）；甲砜霉素69%的总收率（3步）；氟苯尼考58%的总收率（5步）。

2) 作者运用微通道连续加氢技术代替传统釜式加氢反应，大大缩短反应，提高反应效率。催化剂无需回收，可连续使用10天以上并保持其催化活性。

3) 基于连续流技术的优势，作者将后续釜式反应改变为连续流反应，大大提高了此类抗生素的合成效率，为以后的放大生产及工业化生产打下了坚实的基础。

【原文】

J. Org. Chem. 2021, 86, 17, 11557–11570

The Journal of Organic Chemistry (https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01124)

【一正科技简介】

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