【背景介绍】

生物碱Schizozygine^[1]（例如，1-5，图1）几乎完全从东非单型灌木Schizozygia cofaeoides的树枝中分离出来，是eburnamine-vincamine^[2]生物碱的家族成员，并显示出有用的生物学活性^[3,4]，如抗真菌、抗菌和抗疟原虫等特性以及其他药理特性Schizozygia cofaeoides^[5] (夹竹桃科)这种植物在肯尼亚传统医学中用于治疗皮肤和体表寄生虫疾病。

(–)-Strempeliopine (4)和(–)-vallesamidine (5)从古巴物种 Strempeliopsis strempelioides K. Schum^[6]中分离出来，与Schizozygine生物碱 (1-3) 相比，具有相反绝对构型。在结构上，(–)-strempeliopine (4) ^[7]体现了一个独特的类别，具有{六氢-乙醇吲哚[3,2,1-de]吡啶并[3,2,1-ij][1,5]萘啶环系}六环骨架，以及 (7R, 2S, 21R, 20R) 连续立体中心。

图1. 具有代表性的Schizozygine生物碱

由于其复杂的分子结构、潜在的生物活性以及低天然丰度，这些Schizozygine生物碱引起了合成界的广泛关注。针对这些生物碱的合成，合成界已经做了大量的工作^[8]，他们包括：

1）Le Men课题组通过 (–)-tabersonine还原重排反应半合成了(+)-5^[8a]；

2）Trojánek课题组用Le Men策略从(+)-18-亚甲基-乙烯基甲醛仿生合成(–)-4^[8b]；

3）Heathcock通过八步反应从2-乙基环戊酮合成(±)-5，其特点是NBS介导的氨基内酰胺环化反应^[8c]；

4）Padwa以分子内1，4偶极环加成反应和Heathcock的NBS诱导的环化反应为关键步骤合成(±)-4^[8d]；

5）Okada以手性内酯为原料，以还原自由基环化为关键反应不对称合成(–)-5^[8e]；

6）秦勇课题组以光催化自由基级联方法合成(–)-4和(–)-5^[8f,g]；

7）Anderson的不对称合成(+)-3和(+)-5涉及[1,4]-氢化物转移/Mannich环化反应^[8h]；

8）Boger最近通过SmI₂/BF₃·OEt₂诱导的脱芳跨环自由基环化反应不对称合成(–)-4，从而形成关键的C2-C21键^[8i]。

尽管取得了这些进展，但有效地获得具有高度立体化学控制的Schizozygine生物碱仍然是重要且艰巨的挑战。考虑到细微的结构差异对这一天然产物家族中的生物活性有巨大的影响，四川大学陈芬儿课题组发展了一种新的不对称全合成Schizozygine生物碱(–)-4的方法，这将为现有的半合成和全合成无法实现的灵活、深层次的结构修饰提供机会。

本文报告了一种通用、高效的催化对映选择性全合成(–)-strempeliopine (4)的策略。文章发表在Chem. Commun., 2022, 58, 1402-1405（https://doi.org/10.1039/D1CC06278F）。

【结果与讨论】

本文对目标天然产物 (–)-strempeliopine (4) 的逆合成分析如方案1所示。设想4将从五环醛6通过跨环脱芳烃加成和Barton-McCombie反应获得。该已知方案将构建具有C2、C7、C21和C20连续立体中心的六环骨架，并为合成Schizozygine生物碱提供平台。

N-乙基吲哚-β-酰胺酯8的Bischler-Napieralski/内酰胺化级联可以完成五环亚胺7，并确保从受阻较小的 Si 面发生氢化物还原，从而得到6中的反式稠合八氢喹啉亚基。三环化合物8可以可通过已知色氨酸甲苯磺酸酯9和对映体纯的 N-苯甲酰基-β-酰胺酯10的偶联来获得。

众所周知，钯催化的内酰胺脱羧基不对称烯丙基烷基化反应(Pd-DAAA)已被证明是获得具有挑战性的具有四元立体中心的富含对映体的N-杂环的有力工具^[9]，有望发展成为立体选择性合成多种Schizozygine生物碱的通用方法的关键步骤。

基于这一考虑，关键的底物10 反过来将由外消旋酰胺二酯11通过 Pd-DAAA 产生，以在 C20 位置建立全碳立体中心。二酯11可以很容易地从市售的2-哌啶酮12通过一系列常规官能团在化学中的转化来制备。

本文的合成起始于以2-哌啶酮12应用连续流技术制备N-苯甲酰基-b-酰胺-二酯11^[10]。最初，通过连续流技术，以苯甲酰氯和2-哌啶酮反应，得到内酰胺产物13。当等摩尔比的12和苯甲酰氯通过T形混合器在25 ^oC、10分钟保留时间和5 bar背压下流入PTFE线圈1（1 mL，0.8 mm i.d.）时，只有80%的转化率。

当苯甲酰氯提高到1.2当量时，内酰胺产物13的分离收率为93%，底物12完全转化。接下来，在连续流动条件下，对化合物13中C3位置的酰化进行了大量的尝试，实验证明，对这一反应的优化难度比较大。

将底物13的四氢呋喃溶液与LiHMDS 通过T 型混合器混合后泵入PTFE线圈 2 (2mL, 0.8 mm i.d.)。 再通过另一个T型混合器将混合物与氯甲酸烯丙酯14的THF溶液混合，并在-80 ^oC下以16分钟的保留时间和5 bar的背压流入PTFE线圈 3 (2 mL, 0.8 mm i.d.)。该反应进行得很顺利，但发生在底物12的C3位的酰化反应很少，区域选择性很差（17/18 = 3:4，难以分离，条目1，表1）。

为了提高酰化反应的区域选择性，作者还研究了其他两种酰化试剂，当酰化试剂14被咪唑基甲酸烯丙酯15取代时，LC-MS未检测到O-酰化副产物18，在流动条件下（1.2当量LDA/THF，-80 ^oC，保留时间16分钟）生成所需的单酯17，产率为仅有32%（条目2）。

令人高兴的是，使用氰基甲酸烯丙酯16作为酰化试剂在相同反应条件下以50%的分离产率得到了单酯17，没有副产物18（条目3）。 最终，通过优化了化合物13和化合物16的反应温度，从而以76%的收率得到了预期的酰化产物17，并且该反应的区域选择性得以保持（条目4）。

最后，由于K₂CO₃微溶于DMF，因此选择了 MF-200固定床反应器（深圳市一正科技有限公司），以K₂CO₃作为填充材料。首先，将单酯17和溴乙酸叔丁酯的DMF 溶液用T型混合器混合，然后在25 ^oC和5 bar压力下将混合物注入到MF-200固定床反应器（7 mL内部体积）中，保留时间为10分钟。最终以87％的产率获得所需的二酯11。

MF-200固定床反应器（深圳市一正科技有限公司）

方案1. (–)-strempeliopine (4) 的逆合成分析

表1. 通过连续流技术制备化合物11

entry	acylation reagenta	conditions	selectivity 17/18 b.	yield (%) c
1	14	LiHMDS (1.2 equiv.), THF, -80 oC, 16 min.	3:4	/
2	15	LDA (1.2 equiv.), THF, -80 oC, 16 min.	> 99:1	32
3	16	LDA (1.2 equiv.), THF, -80 oC, 16 min.	> 99:1	50
4	16	LDA (1.2 equiv.), THF, -40 oC, 16 min.	> 99:1	76
[a] 所用酰化试剂为1.2当量。[b] 用LC-MS检测17/18的选择性。[c]分离收率。

Stoltz及其同事建立的内酰胺的Pd催化脱羧不对称烯丙基烷基化(Pd-DAAA)之后^[11]，为从11构建关键内酰胺 10 的关键转化奠定了基础。在80 °C^[12]，1,4-二氧六环为溶剂的条件下，研究了一系列与 Pd₂dba₃ 结合的手性配体。

观察到手性双膦配体(R)-BINAP L1^[13a]为配体时，尽管反应产率高（92%，5% ee，条目1，表2），但对映选择性却很差。尽管 Trost 组通过使用2-二苯基膦基苯甲酸酯手性配体^[13b]成功地完成了苯并稠合和非苯并稠合 δ-戊内酰胺的 Pd-DAAA反应，但(R, R)-Trost的配体L2和L3在这个反应中，效果不是很明显（条目2 和3）。

底物10在用Pfalt配体 (R)-t-BuPHOX L4^[13c]时，反应顺利地以94%的产率和51%的ee得到内酰胺产物10（条目4）。在改用(R)-(CF₃)₃-t-BuPHOX L5^[13d]为配体后，反应的对映选择性显着提高（92%，88% ee，条目5）。

受此结果的启发，继续使用L5进行条件探索，在1,4-二氧六环为溶剂，60°C下进行反应，得到91% ee的烯丙基化产物，产率为90%（条目6）。继续将温度降低到45 °C，得到相似的产率和稍高的对映选择性（90%，92% ee，条目7）。

溶剂筛选表明，使用THF可以进一步增加对映诱选择性，可达94% ee，与用1,4-二氧六环时相近（条目8），而在MTBE或甲苯中的转化都顺利地提供了具有优异对映选择性的所需内酰胺，可达99% ee，且收率基本不变（条目9和10）。值得注意的是，这种转化有效地进行，并且以出色对映选择性实现克级反应（条目11），可以为后续的合成研究提供足够的底物。

表2. 富含对映体的α-季胺内酰胺10的合成探索与优化研究

entry	lig.	sol.	temp. (°C)	time (h)	yield (%) b	ee (%) c
1	L1	dioxane	80	4	92	5
2	L2	dioxane	80	120	<10	10
3	L3	dioxane	80	120	<10	15
4	L4	dioxane	80	6	94	51
5	L5	dioxane	80	6	92	88
6	L5	dioxane	60	10	90	91
7	L5	dioxane	45	15	90	92
8	L5	THF	45	15	90	94
9	L5	MTBE	45	15	89	99
10	L5	Toluene	45	15	92	99
11d	L5	Toluene	45	25	90	99
[a] 除非特别说明，反应均以0.1mmol 的底物11，5 mol %的Pd2dba3，12.5 mol %的配体在4 mL溶剂中进行。[b] 分离收率。[c] 以手性HPLC检测。[d] 1.2 g规模。

在以Pd-DAAA反应得到关键的异构体10，随后作者将目标放到(–)-strempeliopine (4)的合成上。室温下，使用MeOH/H₂O作混合溶剂，以氢氧化锂一水合物为碱，脱去苯甲酰基保护。可以以90%的收率得到脱保护的产物19，用于随后的缩合反应（方案2）。

下步反应中，以NaH作为碱溶于甲苯中，在85 °C下，将底物19与色氨酸甲苯磺酸酯9反应，然后去除吲哚氮原子上的Ts基团，得到缩合产物8，两步反应总收率为45%^[14,15]，有了环化前体内酰胺8，就为构建关键五环核心的关键转化奠定了基础。

令人高兴的是，底物8在POCl₃的作用下发生Bischler-Napieralski/内酰胺化级联反应得到五环中间体，该中间体直接用LiClO₄处理，得到稳定的亚胺中间体20^[16]。以NaBH₃CN作为还原试剂，还原亚胺20中的C=N双键，得到单一的具有C20/C21反式立体结构的非对映异构体21，两步反应总收率为65%。

通过NOE实验证实了21的相对立体化学，如方案2所示（橙色箭头）。因此，通过两步反应，能够制备具有令人满意的立体化学控制的关键五环骨架。作者推测是Re面会被烯丙基基团阻挡，还原性试剂优先从Si面接近，从而导致C20/C21的强反式选择性。

方案2. 构建关键的具反式结构的五环内酰胺21

根据合成计划，通过跨环去芳构化环加成来组装F环。为了将烯丙基转化为乙醛基，化合物21在臭氧条件下(O₃，然后PPh₃处理)以85%的产率得到醛6 (方案3)。受秦勇课题组的工作启发^[8f]，通过可调节的跨环结构构建 F 环，在 HMPA 和苯酚存在下，将底物6暴露于钐粉末和二碘乙烷中，可以以70%的产率得到六环仲醇22^[17]。最后，通过Barton-McCombie自由基脱氧反应^[18]，以73%的总产率得到 (–)-strempeliopine (4)，其分析数据与文献报道的数据相符合。

方案3. 完成(–)-strempeliopine (4)的合成

【结论】

1. 本文的合成策略以Pd催化的脱羧不对称烯丙基烷基化(PD-DAAA)反应来构建具有挑战性的C20全碳四元中心为标志，通过串联反应Bischler-Napieralski/内酰胺/亚胺还原来构建关键的五环核心，具有高度的立体化学控制。最后通过改进的跨环去芳构化环加成反应构建了F环。

2. 以商业易得的2-哌啶酮12为原料，经过13步反应实现了Schizozygine生物碱(–)-strempeliopine (4)的不对称全合成。

3. 本文提出的合成策略可以为合成其他具有不同绝对构型的Schizozygine生物碱提供参考。

【案例原文】

Chem. Commun., 2022, 58, 1402-1405 （https://doi.org/10.1039/D1CC06278F）

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