一、背景介绍：

酰胺官能团是生物活性化合物和药物中非常普遍的重要结构单元。一些已获批的α-烷基或α-芳基酰胺类药物，如唑非那普利,左旋米那西普兰、奈吡坦、双吡酰胺等。它们都含有α-烷基或α-芳基酰胺基团，作为药效或增效分子片段的一部分(图1)。除了这些已获批的药物外，在药物发现中还出现了大量α-取代酰胺类药物。虽然酰胺的合成在过去的几十年里得到了很好的发展，成为制药领域最常用的有机反应之一，但在2007年，美国化学会绿色化学研究所(ACSGCI)将避免原子经济性差的试剂的酰胺生成(图 2A)评选为绿色化学的头号挑战。

图1. α-烷基和α-芳基酰胺类药物

Wolff重排已经发展了一个多世纪，迄今为止它仍然是有机合成中最重要的转化之一。由于它们的亲电性质，它们是高活性的酰化试剂，可以与各种亲核试剂发生加成反应，得到α-取代酰胺或其他羧酸衍生物。通常，Wolff重排在热、金属催化或光化学条件下进行。光化学Wolff重排可以在室温度进行，不需要任何其他添加剂，因此与其他任何条件下相比，它相对更温和、更环保、成本更低、更经济。然而，在釜式光化学反应中，光化学反应的渗透深度通常有限。因此，光化学Wolff重排在釜式光反应的效率通常不理想，特别是在放大反应中。为了解决这些问题，具有大表面体积比的微反应器极大地提高了传质和传热性能，并提高了光的穿透性，因此被认为是光化学转化的理想选择。为此，利用连续流光化学反应器技术实现α-取代酰胺的快速高效的合成，是很有实际意义的。

图2. (A) ACSGCI评选的绿色化学最佳挑战。(B)辐照下烯酮的分解。(C)合成α-取代酰胺的快速wolff重排流

二、实验部分

围绕这一关键问题，陈芬儿院士团队/福州大学晏宏课题组利用连续流光化学反应器(POFR, Fig 1)，该反应器包括一个用于泵送反应液的柱塞泵，振荡反应器，光源，温度控制器模块，以及背压阀。建立了可见光促进下连续流合成α-取代酰胺的快速Wolff重排方法。控制实验表明，该过程具有较快的Wolff重排过程(<40 s)。值得注意的是，该方法不需要过量使用任何反应物，并且所得到的α-取代酰胺可以通过重结晶分离，收率很高。该方法有着广泛的底物适用范围，不仅适用含有不同取代基的芳胺，对于杂环芳胺，一级，二级脂肪胺也适用。对于含有不同取代基的α-芳基重氮酮也能够很好的完成该反应。

Fig. 1 A photograph of the oscillatory flow setup. (1) Stock solution. (2) Peristaltic metering pump (MasterFlex? L/S? Model 77200-60, Cole-Parmer Instrument Co). (3) Pulsator (ProMinent Beta/4 pump, PTFE/carbon pump head); (4) Peschl Ultraviolet module (36 LEDs of 460 nm). (5) HANU HX 15 Flow Reactor (Hastelloy, internal volume: 15 mL, containing 2×2×2 mm cubic static mixers). (6) BPR (RBG-TC4, up to 250 psi, Shanghai Xitai Fluid Technology Co.,Ltd). (7) Collection vessel. (8) LED control system. (9) LED cooling system. (10) Thermostat.

图3 底物范围

为了解反应机理，我们进行了对照实验。α-重氮酮1a在标准反应条件下单独泵入反应器，可完全转化为烯酮中间体。值得注意的是，保留时间能够减少到小于40 s，而不会对转化产生任何有害影响。将收集到的烯酮溶液与苯胺混合后再次泵入POFR，保留时间为60 s。结果表明，该反应发生了快速的Wolff重排，整个反应的速率受到烯酮中间体上胺亲核加成速率的限制。在对照实验和前人研究的基础上，作者提出一种可能的反应机理，在光照条件下，α-重氮酮通过两条途径分解氮气，随后甲基的1,2移位生成烯酮中间体，最后，苯胺与烯酮中间体反应生成对应的酰胺产物。

图4 可能得反应机理

为了证明该方案的合成价值，作者在5 mmol的规模上进行反应，收集反应液，经过重结晶，产物收率92%， (图5a)。此外，本方案可为制备具有生物活性的α-烷基-β-芳基羧酸衍生物提供一种替代方法。以重氮酮4和苯胺为原料，可在标准条件下制备布洛芬酰胺5，进一步水解得到(±)-布洛芬，这是一种常用的抗炎药。

图5 合成的应用程序

综上所述，陈芬儿院士团队/晏宏课题组开发了一种利用POFR在可见光照射下合成一系列α-取代酰胺的快速光化学Wolff重排。控制实验表明，该过程具有快速的Wolff重排过程(<40 s)。该方法易于扩展，并且不需要过量使用任何反应物，能够通过重结晶分离α-取代酰胺，收率很高，相信这项连续流光化学反应器技术能够为后续大规模合成酰胺类化合物提供参考。