一、背景介绍

由于磺酰基独特的电子和结构特性，将其引入到分子中已成为发现候选药物和功能材料的有效方法之一。由于唑类化合物在生物活性分子和药物中普遍存在，因此对这些物质进行磺酰化极具吸引力，并且会促进药物的发现。目前，已报道的方法包括胺与磺酰氯在过量碱作用下的亲核取代反应(图1a)、肼与1,3-二酮的脱水缩合反应(图1b)、唑类化合物与亚硫酸钠或苯硫酚的氧化偶联反应(图1c-1d)。尽管取得了进步，但其中一些方法通常需要较高的反应温度、金属催化剂、化学计量氧化剂，并且受底物范围的限制。

图1. N-磺酰基唑类化合物的合成策略

二、实验部分

基于上述背景，作者利用电化学策略，在温和条件下实现了唑类化合物与磺酰肼的N-磺酰化反应（图1e）。首先，作者开展了机理研究。作者通过自由基捕获实验和电子顺磁共振(EPR)实验证实了磺酰基和氮自由基的存在（图2A-2B）。随后，作者通过循环伏安法 (CV) 实验研究底物的电化学氧化步骤，并推测唑类化合物在阳极优先氧化。此外，作者开展了开关电实验，进一步证实电流对于该化学反应必不可少（图2C）。基于机理实验结果，作者提出了可能的反应机理（图2D）。

图2. 反应机理研究

该反应底物普适性好，官能团耐受性高，含有不同类型的官能团的唑类化合物，如烷基、烷氧基、醛、酮、酯、硝基、氰基、三氟甲基、卤素等均能兼容该电化学条件。不同类型的唑类化合物，如吡唑、吲唑、咪唑、三氮唑和嘌呤衍生物均能实现相应的N-磺酰化反应。此外，脂肪族磺酰肼和芳基磺酰肼化合物，如苯基、萘基、噻吩基或吡啶基取代基磺酰肼能与吡唑反应，得到相应的目标产物（图3）。

图3. 底物适用范围

为了验证该反应的实用性，作者利用连续流光电反应器（深圳市一正科技有限公司，型号：PER-10），实现了克级规模的合成（图4a）。随后，作者开展了产物衍生化实验，并对天然产物和药物分子进行了修饰，取得了良好收率（图4b-4c）。

图4. 合成应用

三、结论

综上所述，南昌大学蔡琥团队利用电化学合成策略，在温和条件下实现了唑类化合物与磺酰肼的N-磺酰化反应。该反应无需金属催化剂的参与，条件温和，底物范围广，具有步骤经济和原子经济的特点。作者利用电子顺磁共振实验证实磺酰基自由基和氮自由基的存在。该策略可直接用于天然产物和药物分子的后期修饰，并可在连续流动电化学条件下实现克级规模反应，具有非常重要的实际应用价值。我们期望这种电化学N-磺酰化策略在药物发展领域有更广泛的应用。

上述工作以Communication的形式发表在Green Chemistry。文章的通讯作者为南昌大学黄程副教授、蔡琥教授。论文的第一作者是南昌大学博士生亢晨。

参考文献：N-Sulfonylation of azoles with sulfonyl hydrazides enabled by electrocatalysis

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