【Green Chemistry综述】连续流反应技术：可持续化生产的利器

几年之间，连续流反应技术已经从小众的学术应用研究转化为一种公认的工业技术。其优势在于该技术所表现出安全、高效、高质与低成本的特点。让我们跟随Chemtrix BV公司的Charlotte Wiles和的脚步，回顾近几年使用流动化技术进行研发的文章，探讨该项技术在化学工业的可持续生产中所发挥的作用（该篇综述Continuous process technology: a tool for sustainable production发表于Green Chem., 2014, 16, 55–62，DOI: 10.1039/c3gc41797b）。

什么是连续流反应器？

流动反应器（flow）、微反应器（micro）或者是中级反应器（meso）都是为了增强化学反应的连续性能而命名的装置。由于人们越对传统的釜式反应中反应体积及容器的限制越发感到不满，因此，连续流技术在这一背景下应运而生。这项技术可以根据具体反应过程和目标，对反应器尺寸及其性能进行很好的优化调整。该技术的关键在于反应系统在满足所需性能的同时要使得其体积尽量小。流动化技术表现出了广泛的使用性能，既可以满足于小试规模下对反应基本调试的需求，也可以满足大规模的工业化生产。因此不管是工艺项目中研发阶段还是生产实施阶段，用户都能够充分感受到连续流技术区别于釜式反应所带来的切切实实的优势和好处。

连续流反应器的种类

反应器的种类和以及其材料构成有很多，可以基于反应类型进行选择。选择的时候同时也必须要考虑所需要的化学兼容性、温度范围、压力要求以及其他启动反应所需的条件（例如热、微波、超声、光化学或电化学等等）。已经报道过的反应器材料有聚合物、硅、玻璃、金属和陶瓷。另外，反应器的类型还取决于过程研究的目标，对于实验室级别的小试反应，能够有一个简单的管状系统可以执行反应就足够了。但是，如果是生产级别的，则需要有更深一层的考虑，即反应器的设计必须考虑反应特性的维护，如传质、传热、反应时间和停留时间分布，通常会选用微反应器或者是中级反应器。综上所述，连续流反应技术可以为从早期开发到工业生产的过程提供了一条清晰的开发途径。

连续流进程在可持续化工生产中的作用

工艺优化（PI）是发展可持续的合成工艺的一个关键方面，连续流反应器的一个关键特征是能够在高压力下正常运行，这有利于在高温下使用低沸点溶剂和试剂，利于产品的分离。此外，在这种系统中反应受到严格的参数控制，这意味着在没有保护基团的情况下，可以进行选择性反应，从而减少获得合成目标化合物所需的反应步骤及纯化操作。此外，该策略下工艺放大时相关的风险较小。并且也具有很多可观的资源效益，包括更有效地利用时间、成本和材料，以及减少废物产生等。在最近对50家欧洲公司进行的调查中，选择连续流技术的原因主要是考虑到该技术的安全性，其次是竞争力和产品质量。而目前连续流技术所带来的绿色可持续收益还没有作为选择该项技术的一个决定性因素，而未来几年这一因素也会逐渐引起重视。本文也通过一系列文献实例，重点介绍了在实验室和生产规模上开发和执行连续流技术这一可持续化学工艺的技术应用。

连续流技术的安全性

在工艺优化时，如何减少溶剂使用是需要考虑的第一个问题。在釜式反应中，过量溶剂易于对反应热进行控制，因此导致溶剂的过多使用，并增加投料时间。而连续流反应器中，其更加有效的热控制能力意味着可以改善溶剂的使用剂量。此外，它们甚至还可以通过过程控制，在高温下进行放热反应。Roberge和Kappe[1]发展了连续流高效合成四氮唑的策略，利用有机腈中添加叠氮化钠的方法，使用流动反应器，使得该工艺安全性有所提高，有效的合成了一系列5位取代的1H-四唑类化合物（图1）。

图1 Roberge和Kappe使用连续流技术合成5位取代的1H-四唑类化合物

采用双进料管式反应器，作者用叠氮化钠水溶液（2.5当量）与腈的NMP–AcOH溶液反应。将体系加热到220°C，作者能够安全地原位生成HN3，以75%- 98%的分离产率、5-15分钟的反应时间，大规模的合成了四唑化合物。与釜式反应相比，作者认为流动反应器为大规模合成四唑提供了一种更安全的方法，因为连续流反应器中充满液体，没有顶空体积。

对于其他有害试剂的使用以及不稳定中间体的合成，一些小组将连续流技术用于叠氮化合物的反应合成。Seeberger等人[2]探索了该技术在有效安全地进行芳基叠氮化物的热解或光解等高能反应中的使用性能。作者使用不锈钢管反应器（体积= 2 mL）用于一系列高温（180-220 ℃）条件下由叠氮基丙烯酸酯合成吲哚的反应，该反应可以用于制备治疗精神分裂症药物如DAAO抑制剂的前体（1）。反应的产率很高（每21 min 8.5 g）。虽然这些反应已经在实验室研发水平特别是在天然产物合成中得到应用，但高沸点溶剂和密封管式反应器的使用限制了其工业规模上的应用（如图2所示）。

图2 Seeberger使用连续流技术用于叠氮基丙烯酸酯的热解

不稳定中间体的现生产

Lappeenranta 理工大学的Kolehmainen长期从事开发安全生产过羧酸的工艺，他评价了切口 - 叉指式微混合器（slit-interdigital micromixer）的使用性能[3]。5 oC的被证明是最佳的反应温度。作者通过设计一种紧凑型的反应装置，以每小时20 kg（23 wt%）的速度实时生产过乙酸，这种方法免去了对过乙酸这种有害氧化剂的运输。这为未来分散型商业模式的意义提供了很好的一个案例思考，因为这有利于降低运输成本，提高生产安全。

快速生成化合物库

Organ等人利用多毛细管反应器探索了多向合成（diversity oriented synthesis, DOS）方法[4]。可以通过消除/双aza-Michael策略一锅法制备由50个1,2,5-噻二嗪1,1-二氧化物衍生物组成的化合物库。使用这种方法，作者能以毫克级水平生产目标物，产率在50%-80%。并通过操作单个毛细管反应器延长反应时间至两周进而可以提供100-300mg的物料。

精准的反应控制

利用连续流动装置可以实现尽可能短的反应时间，Yoshida等人[5]最近将其用于制备天然产物Macbecin I（2）的关键中间体的合成。通过精确控制每步的反应时间，作者能够以73％的总收率有效地合成目标化合物。（如图3所示）

图3 连续流技术对反应时间的精准控制

新型合成路线的实现

还是要再次提到连续流反应器的优异的时间控制的性能，Kim、Nagaki和Yoshida[6]报道了在含羰基化合物在不被保护的情况下，可以进行有机锂反应。使用微通道反应器，作者能够进行碘化物 - 锂交换，反应时间<0.003秒，然后将生成的有机锂衍生物与一系列亲电试剂反应。随后证明这种新的方法用于可用于合成天然产物Pauciflorol F的关键中间体3（81％产率; 212mg/min），如图4所示。

图4  Pauciflorol F的关键中间体3合成中的锂碘交换反应

反应选择性

辉瑞公司的研究人员长期从事对H3拮抗剂氟代环丁烷的合成研究[7]，发现向酮酯中间体中添加Mg配合物需要严格的化学计量控制，并控制添加时间和反应温度才可以实现反应的选择性。运用连续流技有利于目标分子的合成（如图5所示）。利用管式反应器，作者在-5℃的反应温度下成功地得到了12g产物（65％产率; 20%副产物）。实验结果很好，并且避免了耗时的1小时加料时间。作者构建了基于静态混合器的千克实验室设备，并考察了反应器温度（-25至0℃）对反应的影响。最终作者得出结论，0 oC提供了最佳温度并且对不影响反应的选择性。由此可见，在釜式反应中，往往需要低温条件与控制滴加试剂速率相结合才能维持的反应选择性。在连续化技术中，其表现的热控制的性能以及精准化的控制，可以在改善反应选择性的同时，大大的降低化合物的生产成本。

图5 连续流技术下的选择性反应

避免操作暴露

为了减轻工人在工业生产中的化学品暴露问题，Eli Lilly & Company礼来公司的研究人员[8]将连续流技术运用到了细胞毒性磺酰胺的生产中（如图6所示），作者通过筛选一系列溶剂和碱的种类，在65 oC的反应温度下，IPA–H2O–甲苯为溶剂体系中，以99%的转化率合成出目标化合物。随后通过在线逆流萃取和连续结晶，高效的提纯化合物。该生产装置的生产能力为5.2 g/h。

图6 生产细胞毒性化合物的连续流策略

降低生产成本

Buddoo等人[9]报道了使用静态混合器对从植物油中提取的甘油三酯进行酯交换以生产脂肪酸甲酯（FAME）的技术。表1比较了连续化和传统釜式生产技术，强调了其在每年2万吨产量下资本（24%）和制造（11%）成本中的巨大潜在的节约空间。

表1 釜式反应和连续流技术在生产FAME中的对比

亚硝酸酯在化学和制药工业中可作为合成砌块和试剂，Monbaliu等人[10]研究了玻璃连续流反应器在其合成中的使用（如图7所示）。旧的工艺采用亚硝酸或氧或硝酸存在下的氮氧化物反应，需要较长的反应时间和重复性的萃取/蒸馏操作，以分离制备亚硝酸酯。为了开发更经济性的工艺，Monbaliu等人探讨了在流动状态下使用盐酸和亚硝酸钠进行液相反应的可行性。使用18 oC的反应温度和预冷却的进料，同时在反应器出口处进行了液相分离，以将有机部分与水分离；并用尿素处理有机部分，以去除任何过量的亚硝酸。在4.8 s的反应时间内，作者能够分离出纯度大于98%且转化率大于99%的亚硝酸异丙酯，而传统釜式反应法的转化率仅为90%。这说明了说明了连续流技术合成有机亚硝酸盐的可行性，其生产能力可在每年10吨左右。

图7 流动化技术用于亚硝酸的酯化

多步连续操作

双相反应系统的使用可以驱动可逆反应的平衡向所需方向移动，但在快速不可逆反应的情况下，同样的原理也可以应用于从反应体系中提取/分离目标产物。Jensen等人[11]最近报道了一种集成压力控制的膜基液-液分离器的制造方法。通过控制压力，作者实现了己烷-水或乙酸乙酯-水混合物体系的分离（1 - 10 ml/min），通过这种模块来促进溶剂“交换”，可以实现多步骤连续流操作。

新的应用领域：用于新型材料的合成

除了合成有机小分子，连续流反应器也逐步发展为制备纳米材料的工具。Abou Hassan等人[12]报道了他们通过将两个流动反应器串联在一起，仅用16分钟就可合成的高质量CoFe2O4纳米颗粒。在第一个反应器中，在室温下迅速使Fe3+和CO2+均匀化，以提供各自氢氧化物的沉淀物，随后加热至98 oC，在此基础上观察到非晶形氢氧化物老化并演变为结晶CoFe2O4。与釜式工艺所制备的10-20 nm颗粒的相比，二级流动法生成的颗粒平均直径仅为5 nm。

Maggini等人[13]利用Coflore Agitated Cell 连续多级搅拌反应器（AM技术公司）报告了利用重氮基元功能化碳纳米管的方法，这项技术可以根据反应时间调整功能化程度。同时，该方法最吸引人的是将反应时间从釜式反应的15小时缩短到仅仅30分钟。

Wong等人[14]报道了在10毫升管式反应器中。利用Suzuki偶联反应制备聚合物的方法，将单体溶液、钯催化剂和水溶性碱加入一个加热加压（8 bar）体系中，反应0.5～2h后，可以得到70～90%的目标聚合物，且分子量分布特性有明显的改进。图8是一种用于合成共轭聚合物的通用方法，该方法在有机光伏领域有很大的应用价值。

图8 连续流技术合成共轭聚合物的通用方法

连续流技术对于可持续生产发展的推动

从绿色化学的角度来看，连续流技术已被证明有助于工艺优化、提供新的合成路线、提高反应选择性、降低下游加工成本和提高工艺安全性。然而，虽然连续流技术是其他一些制造业（如食品和石化）经常使用的一种技术。但化学工业，特别是制药工业中，一个限制因素是技术更换需要重新进行监管审批。美国环境保护署可持续技术司的Gonzalez报道了[15]可持续连续流工艺的优势，其可以实现“对多个关键反应器和反应参数进行高度精准控制”，正如之前讨论的一样。虽然使用连续化技术的工业实例数量不断增加，为了鼓励更多用户体会到该技术在反应和后处理阶段的所表现出的优势，需要报告更多成功和失败的实例，以使得那些潜在用户能够有所借鉴，让人了解这项技术的成功与现存的挑战，还有经济成本上的优势与劣势。

本文结论

1. 与搅拌反应器相比，连续流反应器具有显著的优势，包括提高对热效应的处理能力、增强混合能力和更大的操作窗，从而能够开发出更安全、高效、稳健和可持续的合成生产工艺。

2.在生产中所带来的效益不仅限于提高工艺安全性，还包括实现更高效、更低成本的工艺，从而降低下游加工成本和人力成本。

3. 在实验室和生产规模上的应用意味着连续流反应器技术能够得使得早期研究人员与生产工程师双双受益，促进安全、高效和可持续工艺的发展。

参考文献

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深圳市一正科技有限公司，作为荷兰Chemtrix公司（微通道反应器）、英国AM公司（连续搅拌多级反应器、催化加氢系统）、英国NiTech公司（连续结晶仪、连续合成仪）在中国区的独家代理商和技术服务商，为广大高校和企业提供连续合成、在线萃取、连续结晶、在线过滤干燥、在线分析等整套连续工艺解决方案。

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公司与荷兰Chemtrix B.V.在浙江台州、江苏南京合作组建了连续流微通道工业化应用技术中心（以下简称“工业化技术中心”），旨在打造集连续流微通道工艺开发、中试试验、工业化验证、技术交流于一体的综合性连续流微通道应用技术服务中心，以为广大生物医药企业、化工类企业提供专业、完善的智能化连续流工艺整套系统解决方案及一流的技术服务方案。公司网址：www.e-zheng.com 联系电话：0755-83549661

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