【澳大利亚联邦科学与工业研究组织案例】利用连续流反应器快速、高效地进行环加成反应

一直以来，科学界一直在寻找可以替代石化原料的可再生资源，而生物基原材料因为其独特的优势而饱受青睐。其中由萜烯而来的天然植物源原料月桂烯，是一种无色油状的天然无环单萜，工业上用于制造调味料和香精。这种原料不仅在香料工业中有着广泛的应用，而且在制药和化学工业中也有着广泛的用途，尤其是月桂烯末端的二烯部分允许其与合适的亲二烯试剂发生狄尔斯-阿尔德反应，生成的狄尔斯-阿尔德加合物产品可以用作香水工业中的香体剂、溶剂或表面活性剂等，极具工业应用价值。

目前使用月桂烯和亲二烯试剂反应生产狄尔斯-阿尔德加合物产品的反应均为传统的间歇釜式反应，反应时间长，产率低，温度控制不精确，产品质量无法保证。紧凑型连续流动反应器因其可以大大加快反应进程并强化传质传热，保证反应的稳定，已经有逐步取代传统间歇搅拌工艺方法的趋势。澳大利亚联邦科学与工业研究组织的Christian H. Hornung等教授利用连续流反应器Vapourtec R2/R4（管式）以及Chemtrix Plantrix MR260（板式碳化硅连续流反应器）实现了狄尔斯-阿尔德加合物产品的放大连续化生产，相比于传统的间歇釜式工艺，在扩大产量的同时保证了产品质量的稳定性，相关成果喜人，并于2017年发表在《Journal of Organic Chemistry》杂志上（Hornung C H , álvarez-Diéguez Miguel á, Kohl T M , et al. Diels–Alder reactions of myrcene using intensified continuous-flow reactors[J]. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2017, 13:120-126.）。

狄尔斯-阿尔德反应路径如下Scheme 1所示：共轭二烯月桂烯（1）与一系列的二烯亲合物2反应，形成了狄尔斯-阿尔德加合物3。

作者首先在100-140℃的间歇微波反应器系统中对Scheme 1中所示的不同亲二烯试剂进行了小量的间歇工艺实验。结果如表1所示，发现顺丁烯二酸酐（2a）是最具反应活性的亲二烯体，在100℃下完成反应只要几分钟。其它活化的亲二烯体如丙烯酸（2b）和丙烯酸乙酯（2f）在1-5小时后才达到超过90%的转化率，而马来酸2d和2e在140℃下需要10小时才能到达几乎完全转化。反应最慢的是含有丙烯酸2g的PEG和衣康酸（2c）。

表1

作者选择了亲二烯体中的丙烯酸（2b）进行进一步的研究：随着时间的推移，对样品进行分析，以建立这些反应的动力学特征。表2给出了该系统在不同工艺条件和不同溶剂下的实验结果。图1显示了表2中反应的动力学特性。

表2

图1

可见，所有反应都遵循预期的趋势，随着反应时间的增加，逐渐接近完全转化。而用乙酸乙酯和甲苯作溶剂在40-60分钟后均能产生相似的快速动力学数据，转化率约为95%，但甲苯因其较高的沸点而更受到青睐。图1b显示了温度和起始物料配比的影响，这些实验结果也显示出预期的趋势。实验计算出的反应速率常数k值如表2所示，与文献值相比在预期范围内。

完成小尺度（反应体积2mL）间歇条件下的优化后，作者首次在紧凑型连续化Vapourtec R2/R4管式流动反应器（反应体积20mL）和Chemtrix Plantrix MR260板式连续流反应器（反应体积200mL）中放大，结果如表3所示。

表3

管式流动反应器放大10倍和板式流动反应器放大100倍的转化率与间歇工艺实验的转化率相似，甚至略高（见图2）。两个连续反应器在稳态条件下产生了高质量的产品。在整个实验过程中，平板式流动反应器内的反应曲线通过在反应器出口取样来量化，发现这些剖面非常均匀，前缘和尾缘较陡，稳态区域较平，说明反应器内停留时间分布较窄，接近平推流。

图2

当使用金属反应器时，作者观察到在反应开始的几分钟后，由于反应器入口部分的污垢导致了反应器内的压力增加，并最终导致管道在这一点上完全堵塞。但这种现象只发生在不锈钢反应器中，并没有发生在Vapourtec R-系列流动反应器的PFA管中，也没有发生在Chemtrix板式流动反应器的碳化硅模块中。作者猜测是因为不锈钢反应器管壁上可能发生了月桂烯（1）和丙烯酸（2b）的金属催化聚合副反应，但这种副反应的机制尚不清楚，也无法得到证实。

作者用13C NMR计算了140~160℃之间的连续流动反应条件下，3-3和3-4两种异构体（见图2）的近似比（见表3）。3-取代羧酸（3-3）的狄尔斯-阿尔德加合物总是大于4-取代羧酸（3-4）的加合物，3-3/3-4的平均比率为 7:3（3-取代加合物含量在68%-71%之间）。

对于表3的3.9，溶剂去除后的半结晶产物收率为94%。在160℃下运行板式反应器（表3，3.9），生产能力达到116.3g/h，相当于1.11 kg/L每小时的时空产量。在平板流动反应器的放大过程中，作者还使用了加套搅拌槽反应器在间歇工艺下将该过程放大到6L，反应在100℃下进行了大约10个小时才达到完成，而在160℃的连续流中只要30分钟。

对月桂烯（1）和丙烯酸（2b）的狄尔斯-阿尔德加合物的表面活性剂性能进行了初步实验。结果表明，与无狄尔斯-阿尔德加合剂的对照组的几秒钟或几分钟相比，该产品可以稳定乳剂数小时。

实验结论：

1.作者首次采用Vapourtec R2/R4（管式）连续流反应器和Chemtrix 的Plantrix MR260连续流反应器（板式），成功实现了以月桂烯（1）与丙烯酸（2b）为原料的狄尔斯-阿尔德反应加合物产品的放大高效连续化生产，在105mL的流动反应器内，最终产品的产率扩大到每天2.79 kg，相比于传统的间歇釜式工艺，此连续流工艺在扩大产量的同时保证了产品质量的稳定性；

2.管式和板式流动反应器内的流动通道尺寸小，保证了传热传质的高效，反应可以在近乎等温的条件下进行（即在反应器的整体反应体积中，与设定温度的偏差可以忽略不计）。这使得反应剖面比间歇搅拌槽中更加均匀，反应时间比传统的间歇操作要短得多。

3.作者所使用的两款紧凑型连续流动反应器Vapourtec R2/R4（管式）和Chemtrix连续流反应器Plantrix MR260（板式）均为已经成熟商业化的反应器，具备很好的规范性和通用性。狄尔斯-阿尔德反应加合物相关产品的生产技术以及市场应用的前景十分广阔。

参考文献：

doi:10.3762/bjoc.13.15

Hornung C H , álvarez-Diéguez Miguel á, Kohl T M , et al. Diels–Alder reactions of myrcene using intensified continuous-flow reactors[J]. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2017, 13:120-126.

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深圳市一正科技有限公司，作为荷兰Chemtrix公司（微通道反应器）、英国AM公司（连续搅拌多级反应器、催化加氢系统）、英国NiTech公司（连续结晶仪、连续合成仪）在中国区的独家代理商和技术服务商，为广大高校和企业提供连续合成、在线萃取、连续结晶、在线过滤干燥、在线分析等整套连续工艺解决方案。

公司与复旦大学、南京大学、中山大学、华东理工大学、南京工业大学、浙江工业大学、河北工业大学等高校研究机构合作成立微通道连续流化学联合实验室，致力于推动连续流工艺在有机合成、精细化工、制药行业、能源材料、食品饮料等领域的应用，合作实验室可以为客户的传统间歇釜式工艺在连续流工艺上的转变提供工艺验证、连续流工艺开发工作，促进制药及精细化工企业由传统间歇工艺向绿色、安全、快速、经济的连续工艺转变。

公司与荷兰Chemtrix B.V.在浙江台州、江苏南京合作组建了连续流微通道工业化应用技术中心（以下简称“工业化技术中心”），旨在打造集连续流微通道工艺开发、中试试验、工业化验证、技术交流于一体的综合性连续流微通道应用技术服务中心，以为广大生物医药企业、化工类企业提供专业、完善的智能化连续流工艺整套系统解决方案及一流的技术服务方案。

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