FDA工业连续化生产指南译文（一）

本文为2019年2月FDA颁布的《Quality Considerations for Continuous Manufacturing Guidance for Industry》 翻译而来，原文件可从FDA官网下载：

https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm。也可在本文末直接 下载。

工业连续化生产指南的若干质量考虑¹

U.S. Department of Health and Human Services

Food and Drug Administration

Center for Drug Evaluation and Research (CDER)

February 2019

Pharmaceutical Quality/CMC

Pharmaceutical Quality/Manufacturing Standards (CGMP)

说明：本指导文件仅供建议说明之用。

本指导文件草案定稿后，将代表食品药品监督管理局（FDA或机构）对这一主题的当前想法。它不为任何人确立任何权利，也不对FDA或公众具有约束力。所有其他的满足适用法规和规章的要求方法也可以使用。若需讨论替代方法，请联系标题页上所列出的负责本指南的FDA工作人员。

I. 简介

本指南提供了当前FDA关于由药物评价和研究中心（CDER）监管的持续化生产小分子、固体口服药物产品质量考虑的想法和信息。该指南描述了几个关键的质量考虑因素，并提出了关于申请人应如何在新药申请（NDAs）、简化新药申请（ANDAs）中处理这些考虑的建议，以及指导如何通过连续化生产工艺生产的小分子固体口服药物产品。FDA支持正确合理的使用连续化技术开发制造药物及其所有成品剂型，包括其在NDAs、ANDAs、药物主文件（DMFs）、生物制品许可证申请（BLAs）和非处方药（OTC）申请中的应用。本指南中所述的科学原理也可适用于用于这些药物的连续制造技术。然而，本指南并不推荐在BLA下使用连续化生产技术制造生物产品。

在本指南中，FDA认为，“连续化生产”指的是输入材料被连续地输入、转化，且加工后的产物可以被连续地从系统中移除的方法²。此描述即可适用于单个的单元操作，也适用于在生产过程中使用一系列的连续化单元操作。也就是说，连续化生产是一个综合性的方法，可以其中一步采用连续化，也可以整个过程都是连续化的。

本指南侧重于描述连续化生产中的科学和监管的考虑。这些考虑因素包括工艺动力学、釜式反应解释、控制策略、药品质量体系、规模扩大、稳定性以及现有釜式生产与连续制造之间的连接。连续和釜式工艺的同时使用的建议没有涵盖在本指南中，读者应参考其他FDA和国际协调委员会（ICH）指南文件了解此类信息。

食品和药物管理局的指导性文件并不具备像在法律上强制执行的义务，而是描述了FDA对当前对这一主题的想法。除非引用了具体的法规或法定的要求，否则应仅将其视为建议。在FDA指南中使用“应该”一词意味着建议或推荐了一些东西，但不是强制的。

II. 背景

FDA致力于促进医药创新与现代化，这是FDA以促进公共卫生发展为使命的一部分。正如FDA在改善药物短缺战略计划中所指出的，我们希望这些努力可以有助于改善药物短缺的现状³。在2002年，FDA发起了一项题为“21世纪的药物cGMPs：基于风险的管理方法”的倡议，以鼓励实施现代、科学和基于风险的药物质量评估体系⁴。该倡议的目标是在确保监管审查合规的基础下通过政策支持制药工业的持续创新。自该倡议公布以来，食品和药物管理局一直致力于推动制造业的高效、灵活发展，即在不过度监管的情况下生产高质量的药品。

FDA支持采用现代制造技术来提高产品的整体质量。FDA认识到，连续化制药技术是一种新兴技术，能够实现药物现代化，并为整个行业与患者带来潜在的利益。例如，连续化生产可以通过使用步骤少、加工时间短的集成工艺来改进药品生产；并且比传统的技术需要更小的设备占地面积；可以进行后续开发（例如，设计质量（QbD）和使用工艺分析技术（PAT）和模型）；实现实时产品质量监控，以及操作灵活，生产规模易于调节，可大可小，这方便适应不断变化的供应需求，这种操作灵活性同时也会减轻一些审批后的监管任务。因此，FDA认为，在药品生产中采用连续流技术生产将提高药品的生产质量，降低生产成本，使得“病者有其药”的目标早日实现。

III. 质量考量

A. 连续流生产中的一些关键概念

1. 过程动力学

理解产品及生产过程对于风险管理而言是很有必要的⁵。不论在传统的釜式反应还是连续流工艺生产中，我们都应该对整个工艺过程了如指掌，以便对工艺进行更好的科学及风险管控并提升产品的质量⁶。

不同于釜式工艺方法，连续化工艺使用的是动态的系统。在正常运行期间，一组关键工艺参数及质量属性接近目标值，但不是处于稳定状态。在正常运行期间可能会发生瞬时干扰。这些干扰通常小到可以很好的控制（即保持在所需的范围内）。当一个过程处于瞬间状态时，例如在启动和关闭过程中，或从一个操作条件到另一个操作条件的变化，以及由于设备故障或材料属性的意外变化等原因，可能会发生更大的过程参数和质量属性变化。将过程动力学理解为材料属性（例如效价、材料流动属性）、过程条件（例如质量流速）、设备设计元素（例如连续搅拌机的叶片类型）以及材料可追溯性（在整个系统中保存和访问材料的身份和属性的能力）的函数。这些知识对于识别和降低产品质量风险至关重要。因此，由于连续性工艺的动态性，其风险评估除了考虑各独立单元的操作外，还应加深对一整套集成综合系统的过程理解。

我们应当采用科学正确的方法来描述材料在该过程中是如何流动的。通过描述在单个单元操作及集成系统中的停留时间分布（RTD）是一种常见的方法。RTD描述了质量或流体元素在一个过程中的停留时间，并且可以由示踪实验、在线过程测量产品属性与过程建模的方法测得。RTD的形状反映了该系统内轴向分散或反向混合的程度，而这些因素又影响了干扰的传递、材料可追溯性和控制策略（例如材料转移和取样频率）。RTD取决于如下几个因素，如输入材料属性、质量流量、工艺参数以及设备设计和运行方法。了解RTD在计划条件范围内的变化，以及在额定或目标运行条件下的RTD特征，对设计连续制造过程的控制策略至关重要。这些信息保证了在连续流生产工艺中材料的可追溯性，并且可以用来制定合适的取样方案。

2. 连续流生产工艺的批次定义

“批次”在参照相关CGMP、产品召回和监管意见的基础上，在监管条例中制定了明确的释义。在。《条例》（21 CFR 210.3）中对“批次”和“批量”两词的定义如下：

批次是指特定数量的药物或其他材料，在单一制造周期内按照单个制造订单所完成的具有统一合规特性和质量的生产行为。

批量是指在规定范围内具有统一特征和质量的批次或批次的特定标识部分；对于通过连续流工艺生产的药品而言，则是以时间或数量为单位所生产的特定标识量，并且确保其在规定下具有统一的特征和质量。

上述“批次”和“批量”的定义都适用于连续生产。一个批次可以根据生产周期、加工材料的数量、生产材料的数量或生产变化（例如，不同批次的来料）来定义，并且可以通过利用在不同时间段连续运行的优势，灵活地调整批次量以满足多变的市场需求。“批量”也称为“小批次”。批次和批量应在每次生产运行开始前确定。

对于根据时间因素（如生产周期）所确定的批次，必须建立材料可追溯性和每个批次之间的联系，以确保药品的具体数量不会出错（21 CFR 210.3）。

B. 控制策略

建立、维护和健全工艺的控制策略是一项长周期的任务，其时间跨度可由从开发到技术转让，再经历商业制造阶段的持续验证，并得到药物开发、质量风险管理和强大的药物质量体系（PQS）有效支持。强大的PQS体系加强了产品漫长研发周期中各个阶段之间的联系，并使控制策略的建立和健全进成为可能⁷。本节基于强大PQS体系，深入剖析在连续化制造工艺中应考虑的控制策略⁸。

一般来说，在制定控制策略时，厂商应考虑所有可能发生的影响因素与意外变化⁹。对于连续生产工艺而言，这一点更为关键。因为在正常运行期间，随着时间的推移，输入材料属性、工艺条件或环境因素可能会出现瞬时干扰，所以说，在连续化生产工艺中的有效控制策略制定中，应特别强调这些潜在的干扰可能会对产品质量带来很大的影响。为了使得设备在连续运行期间保持控制状态，应随时检测临时干扰，并将产生的不合格材料与系统隔离。所以说，制造商们在连续流生产中应更加注意过程控制。

以下介绍了连续生产过程中有关控制策略的几点建议。

1. 输入物料控制

在连续化制造过程的生产运行期间，可通过进料系统连续输入材料（例如通过失重喂料机输入固体粉末或通过液体泵进料）。不同批次的物料可以在不同的时间点投入到反应系统中，输入材料的属性可能影响进料、影响RTD模型，并可能影响成品质量。此外，在集成系统中的物料的运输过程可能会导致某些转变（例如粉末的分离或聚集）。因此，连续化制造应控制输入材料的属性稳定并且需要其超出药典标准。在产品的整个生命周期中，包括在药物开发过程中，应充分进行风险分析、实验研究及对其进行建模和模拟，以评估在预期的生产运行期间的材料属性（例如，活性药物成分（API）和赋形剂的粒径分布和密度）的潜在影响。），比如考量材料流动特性、工艺动力学以及产品的质量。

一个正式的监测程序可帮助制造者们识别原材料特性的高风险变化（例如，批间、批内和随时间的变化），并主动识别和减轻这些变化对制造过程和成品的影响。

对于那些有计划改变工艺从釜式反应调整到流动化的生产商而言，应采用上述类似的方法，重新评估原材料的现有规范及其在特定连续工艺设计中的使用。

2. 过程监控

一个合理的过程监测方法是药物生产过程控制战略中不可或缺的组成部分。在连续化制造中，过程监控和PAT工具的使用¹⁰，有助于我们实时掌握有关输入材料、过程中材料和最终产品整个生产周期内的过程参数、属性信息。这些信息可以实现我们对瞬态干扰和过程偏差的高效的检测与主动过程控制，以及实现对材料更精准的转移和实时释放测试（RTRT）¹¹。过程监控方法应至少包括以下内容：

在流程中的适当位置监控变量，例如：

a.工艺参数，

b.输入和在制品材料属性，

c.最终产品属性。

抽样计划，包括：

a.采样位置，

b.采样或测量频率，

c.要采集和测量的样品尺寸，

d.适用于评估过程监测数据的统计标准。

过程监控数据分析的类型，如：

a.基于控制限的单变量分析，

b.多变量或过程模型，

c.批间和批内趋势分析（如移动平均值和方差分析）。

过程监控数据的预期用途，如：

a.支持其他控制策略要素（例如，主动过程控制、材料转移、RTRT、批量放行）；

b.在制造过程中，作为工艺开发的一部分，评估工艺和设备性能，并促进持续的工艺验证；

c.持续监控过程，以确认其仍处于控制状态，

d.药品质量体系的其他要素。¹²

开发过程监测的测量系统和抽样方案需要考虑几个因素。为了确定哪些变量需要监控，首先应理解材料属性和工艺参数与产品关键质量属性（CQA）之间的相互关系¹³。抽样计划应考虑过程监测数据的预期用途以及过程动力学对测量频率的影响。应评估测量设备（例如，传感器的位置），以实现代表性取样，并避免对工艺的干扰。

过程监测方法的制定应包括风险评估，其中应考虑工艺监测数据收集过程中的失误（例如，重新校准近红外（NIR）探头或重新填充进料机）可能对产品质量产生的影响¹⁴。所选过程监测方法应包括额外的质量保证方法来降低这些失误对产品质量造成的潜在影响。

自发主动的过程控制要求系统中的某些参数具有实时调整的能力，以降低不合格材料产生的风险。在这种情况下，预先定义的过程调整也不一定代表系统已经偏离了控制状态。一种主动过程控制的方法可以包括操作员操作、增加采样频率和自动前馈/反馈控制等策略。建立适当的限制（例如警报或行动限制）对于过程控制的可靠性来说也很重要。监管提交文件中应规定所监控的关键工艺参数和关键材料属性所应保持的可接受范围。

3. 材料转移

连续制造工艺被认为可以对系统内实施连续性控制¹⁵并因此可生产高质量的产品。但是，在制造过程中也是存在着一些时间段可能生产不合格材料，例如在启动、关闭或临时过程所产生的干扰干扰。如果材料可追溯性方法（见第A.1节）、过程监控（见第B.2节）和材料移除方法优异的话，则可以隔离和移除不合格材料，而不会影响批次中其他合格的部分。

不合格材料产生期间，转移材料的数量应取决于干扰的持续时间和严重程度、系统过程动力学和转移点的位置。通过对过程动力学的研究，包括RTD和通过过程的扰动传播，可以更好的确定合适的导流材料量。系统在设计时也应考虑在生产的重要阶段开始或结束时增加分流点¹⁶。分流点位置的设计还应考虑材料移除的可行性、可能波及的受影响材料数量（例如，在后续步骤中，通过返混或材料转化分散不合格材料），以及不合格材料对下游加工的影响。同时建议建立安全界限，防止不合格材料与合格材料发生混淆。

生产商应制定规定办法，说明如何将所识别的潜在不合格的材料收集并转移。若因产生无法解释的差异而转移材料，则在处理该批次之前，必须对差异原因进行调查¹⁷。根据21 CFR 211.192，可预期的系统运行导致的物料转移不需要进行调查。如果生产中频繁或周期性的工艺干扰所导致了不寻常的低产量¹⁸，则根据调查结果，可能需要拒绝整个批次。必要时，调查范围必须要扩大到其他可能受影响的批次和产品¹⁹。

本文章较长，敬请期待《FDA工业连续化生产指南》译文（二）（三）分享。

翻译原文可直接下载下方文件：

/include/upload/kind/file/20190405/20190405115112_2812.pdf

咨询电话：0755-83549661。