FDA工业连续化生产指南译文（二）

本文为2019年2月FDA颁布的《Quality Considerations for Continuous Manufacturing Guidance for Industry》 翻译而来，原文件可从FDA官网下载：

https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm。也可在本文末直接下载。

工业连续化生产指南的若干质量考虑¹

U.S. Department of Health and Human Services

Food and Drug Administration

Center for Drug Evaluation and Research (CDER)

February 2019

Pharmaceutical Quality/CMC

Pharmaceutical Quality/Manufacturing Standards (CGMP)

说明：本指导文件仅供建议说明之用。

本指导文件草案定稿后，将代表食品药品监督管理局（FDA或机构）对这一主题的当前想法。它不为任何人确立任何权利，也不对FDA或公众具有约束力。所有其他的满足适用法规和规章的要求方法也可以使用。若需讨论替代方法，请联系标题页上所列出的负责本指南的FDA工作人员。

III. 质量考量

连续生产过程中有关控制策略的几点建议：

4． 实时放行检测

使用PAT工具对连续生产的过程进行监控，可以在生产过程中生成大量的实时过程和质量数据，其可用于支持RTRT。虽然RTRT不是是连续化生产工艺所必须满足的监管要求，但我们仍旧鼓励RTRT技术，并将其应用到部分或所有成品质量属性的测试，以供批量放行。

当采用RTRT技术作为控制策略的一部分时，应特别注意其采样策略。RTRT技术包括online、at-line和inline采样三种模式。所选用的采样量或采样频率应能有效代表该批次，并且该方法应根据具体数据（如置信度和覆盖率）提供的质量保证采用适当的统计方法验证其有效性。对于高频采集的数据，应采用大样本量的统计方法，以改进批次的验证方法。RTRT计算还应考虑在多批次活动中观察到的CQA差异，以同时考虑批次内和批次间的差异。此外，应制定RTRT计划，以解决PAT数据中的潜在差距（例如PAT设备故障）。

模型也可用于支持RTRT。根据ICH QIWG中“模型在设计质量中的作用”（QbD）一节中概述的标准，RTRT的所使用的模型被视为高影响模型²⁰。比方说这些模型可以作为预测释放溶解的多变量模型以及与NIR程序相关的校准模型进而用于进行含量均匀性和分析释放测试。ICH QIWG为高影响模型的开发、验证、生命周期维护和文档分类方法提供了指导。

以下是RTRT技术的有关质量属性和注意事项实施示例：

• 成品鉴定
• ◆鉴定试验应能与工厂中制造的其他产品明显区别。

• ◆任何独特的标识符（如压花和样品方向）对试验方法的影响都应被检查。
• ◆如果在中间产品而不是成品上进行测试，则应采取适当的控制措施，以防止在后续处理步骤中出现潜在的人和/或系统错误。
• 近红外光谱法测定片剂含量及含量均匀性²¹
• ◆NIR所测量的样品尺寸和取样频率应在统计上合理，以提供充分的质量保证。
• ◆测量位置应能代表成品片剂，并尽可能减少可能发成的离析（例如，压片饲料器或未包衣片剂）。在计算片剂总活性浓度时，近红外测量片剂中活性浓度的应考虑片剂重量。
• ◆用于RTRT的PAT工具应根据离线分析方法（例如，高效液相色谱法）加以验证。
• ◆与近红外法相关的校准模型应在商业生产的拟定操作范围内得到充分开发和验证。
• 通过模型进行放行检测
• ◆该模型的开发应考虑所有可能影响质量属性的变量，通常是测量材料属性和工艺参数相关组合的函数。
• ◆该模型的开发应考虑到商业生产过程中材料属性和加工条件的潜在变化。
• ◆应采用可靠的统计学方法，对照相应的放行测试方法，对模型进行验证，并阐明其效果（例如，检测不合格产品的能力）。如果利用该模型进行测试，样品必须通过相应的放行检测方法²²。

5. 制造质量规范

根据21 CFR 314.50（d）和21 CFR 211.165（a）制造的产品需要成品制造质量规范。制定连续制造工艺规范的方法应遵循ICH Q6A和B，并特别考虑取样方法。如上一节所述，鼓励使用RTRT，因为这项技术的取样方法对于该批次而言更具备代表性，并成为生厂商们可以使用的更好的预测统计工具。如果采用RTRT代替离线、终端的产品测试，在制造规范中还应包括监管离线分析的方法和相关验收标准，用于评估产品在保质期内的质量。

6. 设备

使用连续化制造工艺往往可能需要更长时间运行设备，以达到预定的批量大小。由于污垢或正常磨损，设备性能可能在同一运行期间或多次重复运行后逐渐下降。这种性能的下降可能不会在短期开发运行中被观察到。因此，连续化制造的设备要在鉴定、维护和清洁方面有更多的考量。

设备合格鉴定应涉及单个单元操作和集成系统。集成连续化设备的鉴定应证明设备满足其预期用途²³。鉴定合格书中应反映预计运行条件，包括流量、压力、速度和连续运行的时间。质量部门应建立设备性能和稳定性的验收标准（如参数变化和便宜，以及无有害事件发成的可能），以支持连续化制造工艺的开发和运行。在设备合格鉴定期间，设备部件的功能性应对某些特定的情况进行评估，包括可用于检测干扰和执行材料转移（如强制扰动）等情况。

在整个产品生命周期中，控制策略的制定和维持方面应注意考察设备故障模式，保障设备的所有异常性能均可以被检测和调查，并包括适当的纠正方法。设备维护和校准程序应在持续监测设备性能和其他可用信息（例如，设备经验、设备设计、开发过程中所获得的知识和鉴定结果）的基础上制定和更新。过程监控策略应包括一些性能指标，包括鉴定经验以及对潜在故障模式的理解。这也有助于在需要维护或清洁之前确定系统线路的最大运行时间。

清洁方法应根据从开发型实验和扩大生产（例如增加生产运行时间）的研究过程中所不断获得的理解体会来制定，然后定期验证以确认持续有效性。清洁方法应建立在操作期间和拆卸后对材料进行密切监控的基础上，并应包括以下，比方说，检查设备、管道、过滤器和仪器（例如，在线分析仪和传感器）上的材料滞留和堆积，操作期间处理线上的材料降解、化学成膜和微生物生长等。清洁验证过程中评估的条件应考虑到基于产品质量风险或工厂制造的其他产品污染风险的预期最坏情况（如延长生产运行时间）下的潜在失效模式（如污染）。

批量和生产方法应根据集成生产线的维护和清洁要求制定。一般来说，应根据运行时间、加工材料数量、工艺条件或偏差历史以及产品变更（如适用）确定连续化制造过程的清洁频率。作为生命周期管理的一部分，应定期评估和更新预防性维护时间表、设备监控以及在两次清洁之间的时间、操作限制（例如，正在处理的材料数量）。

7. 系统集成化、数据处理和管理

为了使实时过程监控以及决策制定可行，集成设备和控制策略需要一个强大的自动化平台来协调生产。由于在连续化运行中有的时候必须尽快做出决策，因此质量部门的监督很大程度上依赖于自动化系统的数据并进行操作。因此，应将常规操作和物料处置决策集成到自动化控制系统中。

自动化系统的设计和验证，以及其与整个集成设备系列的性能鉴定，都是至关重要的。过程控制功能和质量单元监督都应是系统和软件设计的一部分²⁴。当集成来自多个供应商的设备和软件时，应多加注意（例如，系统间编码是否兼容）。在自动化系统和制造设备的集成性能鉴定过程中，必须演示整个系统的功能，包括引入干扰或诱导故障模式，以确保系统正常无虞。

精心设计的软件及其相关验证、设备鉴定、质量决策的集成和自动化维护能够将连续化工艺中操作员干预程度降至最低²⁵。作为控制策略的一部分，应在ENS的自动化系统中加入警报功能。确保系统在预定的范围内继续运行。应对警报采取的措施应与触发事件的严重程度相称。质量单位应确定针对特定的警报类别，提前采取相对应的适当的措施，例如，操作员观察、操作员干预或自动转移材料。应提前制定处理警报或警报类别的标准操作程序（SOP），并调查触发警报的潜在原因及问题。

电子数据和数据系统必须符合21 CFR第11部分和适用部分部分211。适用于电子数据所应注意的因素可能包括（但不限于）以下：

• ◆对合适的原始主要生产控制记录的准确重现
• ◆准确复制完成每一重要步骤的适当主生产或控制记录文件，包括但不限于过程中的结果和检查自动化设备执行重要步骤的人员的身份。

• ◆网络安全、系统完整性/功能检查、用户标识和审计跟踪
• ◆软件版本控制、制造批记录版本控制、启动期间加载的制造过程的完整性
• ◆计算速度和容量、本地和远程内存以及通信保证
• ◆数据存档和调用
• ◆软件维护和变更控制

自动控制系统一般都是连续化工艺批处理记录的主要来源。自动化控制系统所形成的数据报告和审查考虑因素应包括（但不限于）：

• ◆制造批记录：执行初始设定点和范围的报告及模型版本
• ◆操作：审计跟踪（包括子系统）报告、过程参数和过程中材料属性控制图、材料收集报告（记录材料在列时达到的条件选择、转移或收集开始时），以及来自其他过程并与特定性能指标有偏差的任何报告
• ◆偏离：警报报告、材料转移时间段及纠错方法报告
• ◆材料：核对材料的收集、分离和转移报告，并比较实际和理论产率。

C. 工艺验证

这些指南《工艺验证：一般原则和实践》以及ICH Q8、Q9和Q10适用于连续化制造工艺。对于这些类型的制造工艺，能够评估实时数据，以维持在既定标准内的操作，从而生产出具有高质量并具备其预期拥有的所有属性的药品，这是工艺验证的一个组成部分。使用连续化制造工艺的生产商们可能会发现，某些工艺验证阶段比釜式工艺更具并行性和相关性（例如，工艺设计和设备鉴定）。在一定程度上，是因为连续化制造过程的开发通常使用商业规模的设备，而釜式工艺的开发过程中通常遇到的设备尺寸放大问题现在也变少了，所以说连续化工艺表现出了其显著的优势。在下文的第2和第3阶段中，可能会有一些活动更适合在第1阶段执行。例如，在某些第一阶段验证研究之前进行设备合格鉴定可能更为合适，因为这些研究也可以用来于证明在商业及的大规模生产中的批间和批内可变性（即，过程性能鉴定（PPQ））。也就是说，应该先确保设备正常运行，再来生成满足PPQ某些预期的数据。此外，为了更好地理解批间和批内的可变性，在开发初期，过程监控策略的设计时也应考虑在产品的整个生命周期（阶段3）中对商业级大规模连续化工艺验证的监控需求。

1. 第一阶段-工艺设计

第一阶段的工艺设计应包括设计工艺方法并制定控制策略。相应的研究和决策焦点也已经在第III.B.节中讨论过了，比方说设备和自动化系统的设计、输入材料属性的评估、过程动力学和可变性、材料转移战略或程序的制定、过程监控和控制以及其他控制战略要素。对工艺路线的开发提供了对制造过程和操作质量预期方面有了一个基础性理解，对于在第2阶段验证过程的稳健性至关重要。

2. 第2阶段-工艺验证

集成设备和自动化控制系统的工艺验证对于确保连续化工艺性能的稳定至关重要。考虑到集成设备、工艺设计和控制策略的相互关联性，设施设计和公用设施和设备验证通常更适合在第1阶段执行。此外，有关设备和自动化系统性能及其可变性的信息将通知PPQ协议设计。由于设备和自动化的可靠性能对PPQ至关重要，因此在启动PPQ之前，生产商应评估他们连续化制造工艺的经验是否足够充足。

在完成过程开发和集成设备自动化鉴定之后，第二阶段的第二部分PPQ表现出了对制造过程的稳健性和控制策略的充分性。PPQ协议的设计应能够评估已知可变性的产生原因，包括连续制造过程特有的可变性来源（例如，失重补偿给料器引起的质量流量波动），并应利用从工艺设计和设备合格鉴定中所掌握的知识进行优化。

在生产过程中，PPQ还应表现出在一段时间内的再现性（从启动到关闭以及从一批到一批）。因此，制造商应制定工艺稳定性措施和相关验收标准，将其作为PPQ协议的一部分。通过建立设备性能标准，以识别设备问题和偏差，因为这些问题和偏差会反应设备设计或性能鉴定的是否达到要求。同时，应建立评估过程稳健性的指标（例如，参数稳定性/方差和实际产量）。

设计一次初步的PPQ研究，目的是用于检查运行时间及制造周期，并其结果应代表首次生产产品的预期的商业运行时间。当运行时间延长时，集成的连续化制造工艺可能会遇到不可预见的一些变化，如过程移变，设备疲劳和材料积累。第一阶段的过程理解和控制策略设计和第二阶段的设备鉴定经验可以用来证明所提议的PPQ运行时间足以准确地捕获预期的过程变化，从而证明批内过程的稳健性。同样，对于想要接连运行运行的批次（即连续批次），PPQ的设计应能够捕获与接连过程相关的可变性。在产品生命周期的后期阶段，需要进行额外的PPQ研究，以支持更大的批次量灵活性，从而更有效地满足患者的需求。

PPQ期间关键中间产品或成品质量属性的抽样计划（online, at-line, or offline）应足以验证整个生产过程中生产的材料质量是否一致。工艺参数和质量属性的可变性程度和持续时间应作为PPQ协议的一部分进行评估，并应证明其评估的合理性。对于釜式过程，PPQ通常比常规商业生产具有更高的取样水平、附加测试水平和更严格的工艺性能审查能力。在PPQ期间使用过程参数和质量属性的高频监控的连续化制造过程甚至不需要额外的监控。

PPQ应包括过程中通常会发生的干预措施（例如，在预先确定的时间间隔内更换PAT探头、给料器重新填充或换班）。如果在PPQ期间确实发生了干扰动作，PPQ研究应确认自动化系统、操作和质量单位能否按照预期和既定程序识别事件、进行材料转移和/或工艺纠正。

3. 第三阶段-连续化工艺性能验证

连续化工艺验证（CPV）提供了一种持续的保证，使工艺在商业制造过程中保持控制状态。连续化制造工艺中中采用的in-line, on-line, or at-line测量常规应用有助于收集、分析和趋势产品和过程数据。

CPV包括一个持续的程序用来收集和分析与产品质量有关的过程数据²⁶。收集的数据应包括相关的工艺参数、设备性能指标以及输入材料、过程中材料和成品的质量属性。计算机断层扫描。数据分析和趋势分析应包括：

• ◆定量和统计方法，包括多变量方法，只要合适和可行就可以；
• ◆批内和批间变化的审查；
• ◆根据需要制定、实施、评估和改进分析频率、检查属性和预先确定方差统计的标准。

通过数据分析和趋势分析可以收集到有关产品和过程的知识，这些知识应该被用于促进持续的过程验证、启动过程改进（例如，改进控制策略）和支持批准后更改等工作。

本文章较长，敬请期待《FDA工业连续化生产指南》译文（三）分享。

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