【Northeastern University案例】微通道连续流技术搭载[3+2]反应：高效合成三唑类中间体

三唑类化合物及其稠环衍生物可作为药物化学研究中一类重要的药效团，目前国际上有几种三唑类药物已经上市，还有更多的药物正在开发当中。其中，比较有代表性的是由阿斯利康公司开发的，2011年被FDA批准的一种新型抗血小板药物Brilinta（ticagrelor），其结构式中含有三唑并嘧啶环，结构如图1所示。

图1 Brilinta (ticagrelor)的结构，其中包含三唑并嘧啶环的结构

而三唑类结构在药物化学所被广泛的使用，这与Sharpless的贡献是分不开的。叠氮化物与炔在铜的催化下发生Huisgen环化反应，这种方法直到今天都是获得1,2,3-三唑衍生物的最有效途径，并逐渐被推广形成如今我们所说的“点击化学”。“点击化学”技术也带动了合成化学、高分子化学和生物化学相关领域的高速发展。

由于在三唑类化合物中使用了叠氮化物，因而在大规模的制备中，风险评估与降低是至关重要的，而连续流技术的使用可以有效的解决上述难题。连续流技术作为一个高速发展的领域，具有多种明显的优势：其一，由于连续流设备高的表面积体积所表现出的优越的混合能力，这会使得反应更加有效的进行，而且反应的温度可以高于溶剂的沸点；其二，系统的加热特性使得连续流反应控温效果更好，反应的重现性也更高；其三，连续流技术的使用有助于减少废物，降低直接处理危险反应物的风险；其四，流动化学反应的性质还使得在工艺研究的过程中，小试时优化好的反应条件可以直接扩大化生产，这个特性在原料药生产研发中很有意义。

图2 运用于三唑化合物连续流反应器：a）两步一锅法，b）相继投料法

尽管连续流技术已被证明是叠氮化物合成的一种高效方法，但是在制备和处理大量有机叠氮化物的过程中，仍旧可能存在诸多的危险。为了解决这个问题，Northeastern大学的Jones教授通过两步一锅法（如图2a所示），向流动反应器中原位产生的有机叠氮化物通入氰乙酰胺直接生产三唑，反应的转化率高，底物拓展性好，并通过图3所示的路线，合成了Brilinta的类似物27。

图3 Brilinta类似物的合成路线

首先，作者验证了连续流系统中苄溴1到叠氮2的可行性，作者使用了荷兰ChemtrixBV公司的Labtrix S1自动化连续流反应系统，并使用了T-mixer微反应器。在低于100 ℃的温度下，该反应在几分钟内既可以当量进行。

作者继续验证了连续流系统中叠氮2到三唑3的可行性，同样在优化条件后，该反应可以当量反应（如图4所示）。并且基于上述研究，很容易探讨了从苄溴1到三唑3两步一锅法反应的条件（如图5所示）。

图4连续流系统中叠氮2到三唑3转化的条件优化，（A）中的反应为500s下的，（B）中反应温度为80 ℃

图5 两步一锅法在反应保留时间（A）45s和（B）225s下转化率和温度的关系

作者同时探讨了三唑形成过程中，氰乙酰胺与氢氧化钠加入的当量。值得注意的是，在连续流的条件下，反应在加入1当量时就已经取得了较好的转化率，其转化效果基本上与釜式反应中加入两个当量的结果相同（如图6所示）。

图6 两步一锅法中氰乙酰胺与氢氧化钠加入的当量与转化率的关系

作者同时探究了反应的底物谱（如图7所示），使用两步一锅法作者可以成功的获得三唑产物6，8，17，22，而其余的方法则可通过相继投料的方法得到（如图2b所示）。在两步一锅的方法中，苄溴1原位生成叠氮的保留时间是2.5 min，三氮唑的保留时间为1.9 min，总反应时间仅为4.4min。这比相继投料法反应的总时长（10.2 min）要短很多。

从底物扩展取代基的角度，由于氯代底物的叠氮在有机溶剂中的溶解性不好，因此相继投料法就容易导致不溶体系的产生，而两步一锅法由于水含量的提高，使得叠氮化物的溶解性提高，反应进行的很顺利。对于含硫底物9和11而言，由于反应中产生硫鎓离子使得反应的转化率降低，而对于底物23，烯丙基也可能参与[3+2]反应也会导致低产率情况的发生。

图7 两步一锅法[3+2]三唑合成反应的底物筛选结果

为了更突显该连续流方法在三唑类原料药合成中的利用价值，作者将上述反应的产物继续通过流动化学的方法转化成三唑并吡啶4，并通过氯代、选择性胺化、硫代三步得到了终产物Brilinta的类似物。作者同时验证了以溴甲基环戊烷为原料，同样可以完成上述连续流转化，说明了该技术在原料药合成优化应用中的可行性。

结论：

1. 连续流技术是生产三唑类化合物一种高效、安全的方法，底物适应范围很广。

2. 采用微通道反应器，两步一锅法避免了叠氮化合物的分离，保障了大量生产中反应的安全性。

3. 该技术可用于高效合成Brilinta的类似物，这对于API和终药物的生产具有指导意义。

参考文献

Sadler, S. , Sebeika, M. M. , Kern, N. L. , Bell, D. E. , Laverack, C. A. , & Wilkins, D. J. , et al. (2014). A facile route to triazolopyrimidines using a [3+2] cycloaddition and continuous-flow chemistry. Journal of Flow Chemistry, 4(3), 140-147.

深圳市一正科技有限公司，作为荷兰Chemtrix公司（微通道反应器）、英国AM公司（连续多级搅拌反应器、催化加氢系统）、英国NiTech公司（连续结晶仪、连续合成仪）在中国区代理商和技术服务商，为广大高校和企业提供连续合成、在线萃取、连续结晶、在线过滤干燥、在线分析等整套连续工艺解决方案。

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