《FDA工业连续化生产指南》原文译件( 三）

本文为2019年2月FDA颁布的《Quality Considerations for Continuous Manufacturing Guidance for Industry》 翻译而来，原文件可从FDA官网下载：

https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm。也可直接在本文末下载。

工业连续化生产指南的若干质量考虑¹

U.S. Department of Health and Human Services

Food and Drug Administration

Center for Drug Evaluation and Research (CDER)

February 2019

Pharmaceutical Quality/CMC

Pharmaceutical Quality/Manufacturing Standards (CGMP)

说明：本指导文件仅供建议说明之用。

本指导文件草案定稿后，将代表食品药品监督管理局（FDA或机构）对这一主题的当前想法。它不为任何人确立任何权利，也不对FDA或公众具有约束力。所有其他的满足适用法规和规章的要求方法也可以使用。若需讨论替代方法，请联系标题页上所列出的负责本指南的FDA工作人员。

D. 药品质量体系的修订考量

为在现有设施中实现连续化制造，应评估药品质量体系(PQS)以及相关要素，以确定是否应该修改PQS中的条款。例如，为了支持连续化制造工艺所可能需要新增或修订的附加规程，包括：

◆ 处理实时发生的计划内和计划外的过程干扰，包括相关的调查

◆原材料和在制材料调查

◆ 过程中物料转移策略，包括拒绝整批物料的标准

◆变更管理方法并需要维持有效的纠正措施和预防措施（CAPA）系统

◆PPQ协议和持续过程验证方法，包括过程稳健性，实际产量以及多变量跟踪和趋势

◆ 设备资质和维护

◆ 在整个制造运营和质量决策过程中使用正式和非正式的质量风险管理原则

在开发连续化工艺中，可能产生这些PQS修订考量，以支持知识管理、控制策略和监控计划的开发以及过程验证活动。

生产现场应在质量、药品开发、生产运营、设备/工程支持和监管事务组织方面建立适当水平的持续生产专业知识，并且可能需要额外的培训²⁷。如果需要在连续化生产操作方面进行额外的培训，培训后应有效得让每个小组根据科学、风险和质量原则做出决策。

由于连续化制造过程的设计和实施是一项多学科的工作，因此建议在质量决策方面采用综合交叉团队方法。例如，质量部门和技术开发职能部门应提供不合格材料转移点设计的输入，以及干扰后调整连续化操作方法的标准操作程序。

E. 大量生产

在典型的釜式生产过程中，生产放大的效果受到设备尺寸的增加影响。而连续制造过程可以提供几种不同的放大模式。应仔细检查每种扩大方法，以识别风险，并进行研究以避免风险，以及得到支持大量生产计划所需的实验数据。

连续化制造的优点就是用于工艺开发的设备是已经商业化制造好的。当使用相同的设备时，可以通过以下方法实现反应规模的增加：

a. 在不改变质量流速的情况下增加运行时间-这通常是连续化工艺的最简单的扩大生产规模的方式，因为它对制造工艺改变的很少。该方法的风险通常与集成设备、分析仪器和计算机系统（如数据存储）在较长时间内的运行负荷以及清洁有关。随着运行时间的增加，设备“死区”、材料堆积、设备移变和在较短运行时间内未观察到的瞬态干扰问题可能会凸显出来。

b. 增加质量流速-质量流速的变化导致过程动力学和停留时间分布的变化。因此，工艺的许多方面也都会发生变化，如工艺参数和控制、取样频率和尺寸、材料可追溯性、干扰后的指定拒收数量、批次特定的自动化指令文件以及工艺限制因素，应酌情进行评估和调整。

c. 增加运行时间和质量流量——与（a）和（b）相关的风险也会产生。

扩大规模也可以通过另一种的方法实现，在这种方法中，同一设备的两个或多个单元并行运行。当需要增加规模时，或者当用于某些单元操作的设备由于相对较长的停留时间而形成瓶颈时，这种扩大规模的方法可能是适当的。这种方法的挑战在于维持并联装置（如反应器）之间的均匀流动分布、数据采集和存储以及材料可追溯性。

一些连续化工艺也可以通过增加设备尺寸来扩大规模，就好比于釜式生产的过程一样。放大生产的工程原理需要注意，如在放大过程中控制、取样、可追溯性和材料转移缓冲区等问题。

1. PQS监督

有效的PQS确保生产方法的合理变更，如采用运行时间增加或其他扩大规模的方法，则应通过工厂根据变更管理方法所进行的评估²⁸。应该利用现有的产品和流程理解来评估变更，以确定变更的适用性，控制策略的充分性，剩余的风险和相关的缓解策略，以及计划和执行哪些类型的新验证研究以支持变更。可以在现场检查期间评估这些变化。

2. 扩大规模的批准后备案策略

对于应用产品，变更控制可能会导致对最终产品质量潜在的影响与变化复杂性，我们可以去确定一种适当的批准后申报策略。在该策略中，所提交内容应包括有关如何评估扩大规模的足够详细信息，比方说测试和抽样，验收标准以及支持变更的实验进行次数。比较性协议也可以用于大量生产产品（例如，流速改变）。由于变更的复杂性可能会对成品质量产生重大影响，因此事先与FDA商讨可能起到有效的作用²⁹。

仅通过增加运行时间来增加批量大小，而不改变已批准的生产工艺、范围和设备是连续化制造工艺中最常见放大方法，但仍然存在如上所述的风险。具有强大PQS的公司，并且其应具有一定该产品的连续化制造经验或具有其他适当类似的连续化制造工艺经验的，可以在PQS的管理下通过增加运行时间来扩大生产规模，而无需补充审批或比较性协议。

F. 稳定性

在釜式生产和连续化加工之间，证明成品药保质期内足够稳定的监管目的不会改变。然而，在制定稳定性考量时，我们应考虑到两者的一些差异。

如《新药物和产品的工业Q1a（r2）稳定性试验指南》所述，至少应提供三个主要批次的药物产品的稳定性研究数据，如有可能，应使用不同批次的药物原料生产。申请人在使用连续化制造工艺制备药品申请时也可以采用这种方法。主要稳定性批次可通过较短的生产运行时间生产，前提是当工艺在较长的运行时间内运行时，已经建立并保持着控制状态。除此之外，稳定性样品也可以从一次连续制造中获得，在该次生产中，可以通过改变生产方式（例如，通过按顺序引入不同批次的输入材料）来捕捉到其对于稳定性影响的相关信息。

G. 将现有釜式工艺过渡到连续化生产

在某些情况下，可能会在监管提交中提出连续制造工艺，而使用不同的工艺（例如釜式工艺）来制造临床、生物等效性、注册稳定性与商业批次药物。公司可能是希望在开发的后期引入一个连续化的工艺，或者把它作为批准后才变更制造方法的方案。

从釜式生产到连续化生产的变化是科学工作原理的变化，它可能导致产品和工艺设计的许多方面的变化，如设备、工艺参数和控制策略。因此，对于连续生产过程的批准后变更，最合适的归档策略通常是预先核准后补充（PAS）。并且鼓励与FDA讨论提议的变更和桥接策略，以便在进行研究之前获得反馈³⁰。

对从釜式生产过渡到连续生产的评估应包括单个单元操作、工艺参数、设备、CQA和控制策略等内容的互相比较。在连续化过程中使用与釜式过程相同的单元操作和投料配比的情况下，产品质量属性（例如，多晶型、溶解、杂质和稳定性）变化的风险可能较低，证明其体外等效性可以支持这种变化的可行性。可通过比较批数据证明体外等效性，包括（但不限于）理化性质（例如，多晶型和粒径）、杂质概况、药物释放概况和工艺过渡稳定性数据。然而，在某些情况下，从釜式生产转换为连续化生产过程可能会使用重大创新的方法。例如，连续化过程可以引入一种改变结晶形方法进而产生新型晶体的方法。这种变化可能带来很高的风险，因此可能需要进行更多的体内生物等效性研究。由于这些变化很可能影响已批准产品的安全性、有效性以及其他方面，因此建议事先与FDA进行深入讨论³¹。

脚注和参考文献

1. 本指南由食品药品监督管理局药品评价研究中心药品质量办公室编制。

2. “系统”是由一系列两个或多个单元操作组成的综合过程。

3. 见FDA’s Strategic Plan for Preventing and Mitigating Drug Shortages (October 2013) at: https://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/DrugShortages/UCM372566.pdf.

4. 见See Pharmaceutical cGMP’s for the 21st Century: A Risk-Based Approach (September 2004) at: https://www.fda.gov/downloads/drugs/developmentapprovalprocess/manufacturing/questionsandanswersoncurrentgoodmanufacturingpracticescgmpfordrugs/ucm176374.pdf

5. 见guidance for industry Q9 Quality Risk Management (June 2006) and Q10 Pharmaceutical Quality System (April 2009).

6. 见Pharmaceutical cGMP’s for the 21st Century: A Risk-Based Approach (September 2004) at: https://www.fda.gov/downloads/drugs/developmentapprovalprocess/manufacturing/questionsandanswersoncurrentgoodmanufacturingpracticescgmpfordrugs/ucm176374.pdf.

7. 见guidances for industry ICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development (November 2009), ICH Q9 Quality Risk Management (June 2006), and ICH Q10 Pharmaceutical Quality Systems (April 2009).  我们定期更新指南。为了确保指南是最新版本，请查看FDA药物指南网页，网址为https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm

8. 参考 21 CFR 211 subpart F, Production and Process Controls for related regulations.

9. 见guidance for industry ICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development (November 2009) 中对控制策略的定义

10. PAT工具详见guidance for industry PAT – A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance (September 2004). 本指南中描述的PAT工具包括光谱和化学测量工具，以及非光谱源和软传感器。ASTM E2629过程分析技术（PAT）控制系统验证标准指南可能是另一个有用的文件。

11. 见guidance for industry Q8(R2) Pharmaceutical Development (November 2009).

12. 请参考section III.D, Additional Pharmaceutical Quality System Considerations.

13. 见guidance for industry Q8(R2) Pharmaceutical Development (November 2009).

14. 见guidance for industry Q9 Quality Risk Management Development (June 2006).

15. 连续性控制的定义，可见guidance for industry ICH Q10 Pharmaceutical Quality System (April 2009).

16. 见21 CFR 211.110(c).

17. 见 21 CFR 211.192.

18. 与釜式生产一样，产量应作为判断是否需要对整批产品进行调查的一个标准。

19. 见 21 CFR 211.192.

20. 见 ICH QIWG Points to Consider (12/6/2011), http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q8_9_10_QAs/PtC/Quality_IWG_PtCR2_6dec2011.pdf.

21. 请参考draft guidance for industry Development and Submission of Near Infrared Analytical Procedures (March 2015) at https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM440247.pdf.

22. 见21 CFR 211.165

23. 见21 CFR 211 subpart D, Equipment.

24.有一些行业标准有助于验证自动化系统。例如，请参阅国际制药工程学会（ISPE）自动化系统验证指南（GAMP）或系统工程中“v-model”进程。

25.例如，根据21 CFR 211.188（b）（11），自动化执行的重要步骤必须由人进行检查。因此，关键制造步骤可能需要操作员确认（例如，一旦建立了控制状态，就需要确认产品收集的开始）。

26. 见21 CFR 211.180(e).

27.当企业选择使用合同制造组织时，这些考虑因素仍然适用。

28.变革管理计划的要素可见 guidance for industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations (September 2006) 与 guidance for industry ICH Q10 Pharmaceutical Quality (April 2009).

29. 参见 guidance for industry Advancement of Emerging Technology Applications for Pharmaceutical Innovation and Modernization (September 2016).

30. 见注29

31. 见注29

32. 参考文献

Allison G, YT Cain, C Cooney, T Garcia, TG Bizjak, O Holte, N Jagota, B Komas, E Korakianiti, D Kourti, R Madurawe, E Morefield, F Montgomery, M Nasr, W Randolph, JL Robert, D Rudd, D Zessa, 2014, Regulatory and quality considerations for continuous manufacturing, May 20-21, 2014, Continuous Manufacturing Symposium, J Pharm Sci, 2015;104(3):803-812.

European Medicines Agency Guideline on Real Time Release Testing (October 1, 2012), http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/04/WC500832 125401.pdf (accessed on October 4, 2018).

International Society for Pharmaceutical Engineering Good Automated Manufacturing Practice (GAMP) Good Practice Guides, www.ispe.org.

Kourti, T, J Lepore, L Liesum, M Nasr, S Chatterjee, CMV Moore, et al., 2014, Scientific and Regulatory Considerations for Implementing Mathematical Models in the Quality by Design (QbD) Framework, Pharmaceutical Engineering, 34(6):1-21 (Published November/December 2014) (Online Exclusives) (accessed on October 4, 2018) (https://ispe.org/sites/default/files/pe/online-exclusives/14ND-online_Kourti.pdf).

Nasr, M, M Krumme, M Yoshihiro, L Trout Bernhardt, C Badman, S Mascia, CL Cooney, KD Jensen, A Florence, C Johnston, K Konstantinov, SL Lee, 2017, Regulatory Perspectives on Continuous Pharmaceutical Manufacturing: Moving from Theory to Practice: September 26-27, 2016, International Symposium on the Continuous Manufacturing of Pharmaceuticals, J Pharm Sci, (https://doi.org/10.1016/j.xphs.2017.06.015).

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