【OPRD2018综述】连续流化学在API药物合成中的应用—近期专利中的亮点（一）

近期，Cidara Therapeutics公司的David L. Hughes回顾了2016年和2017年专利文献中披露的使用至少一个连续流步骤的已批准药物的合成路径。将相关内容整理为综述发表在了期刊《Org. Process Res. Dev》（Org. Process Res. Dev.2018, 22, 13）上，其文章主要提及了七个药物，不同公司利用流动化学技术对各个药物的合成方法进了改造，并都取得了不错的效果。具体内容如下。

1、Rempex 制药公司采用流动化学实现vaborbactam（治疗复杂的细菌性尿路感染）连续合成（提升非对映立体选择性，纯度，回收率和产率）

Rempex 制药公司（现已被Medicines公司收购）于2015年发现了vaborbactam并提出了vaborbactam的合成路线（图1）^[1]，经过FDA的批注，目前vaborbactam作为美罗培南的联合用药用于治疗复杂的细菌性尿路感染。

vaborbactam的合成路线主要有六步。由脂肪酶催化1的消旋体得到1；铱催化1与频那醇硼酸酯反应生成硼酸酯2；并将其转化为蒎烷二醇硼酸酯3；在95 ~ 100℃的温度下，进行了3的Matteson homologation，立体选择性地插入了一个CHCl基团，得到85/15的非对映体混合物；之后用LiHMDS对氯进行亲核置换，得到硅胺5；再与2-噻吩乙酸反应得到6；随后盐酸对硅基的去保护，形成了环硼酸盐，同时维持住了维持了85/15的非对映体比。最后通过两相水/ 乙酸乙酯体系的结晶，即可将vaborbactam纯度提升。

图1  aborbactam的合成路线

Matteson homologation包括两个步骤:低温形成硼酸盐络合物，同时进行氯的立体选择性置换。这种重排通常是由路易斯酸介导的，使用ZnCl2通常可以提高非对映选择性，其可以在过渡态发生螯合作用。机理见下图（图2）。

图2 Matteson homologation的反应机理

流动化学的应用（图3）

在1号反应管中，n-BuLi的庚烷溶液与THF混合冷却至- 60℃。（为了防止n-BuLi在低温下析出，有必要使用THF作为共溶剂）。1号反应管的出口直接进入2号反应管，在THF中引入二氯甲烷，形成39%的LiCHCl2溶液。2号反应管的出口直接流入3号反应管，加入29%的化合物3的溶液（溶剂为庚烷/THF=1:10）。然后将3号反应管出口直接通入20℃，浓度为0.7 M 的ZnCl2的THF溶液中进行淬灭。虽然ZnCl2淬灭也可以在流动中进行，但流动处理的产率比分批处理低，且变化较大。

图3  流动化学中的Matteson homologation

之后的分离是通过批处理进行的。淬灭后的溶液先用浓度为1M HCl的水溶液洗，再用碳酸氢盐洗和水洗，然后将有机层浓缩成油状物，直接进行下一步使用。该专利共完成12个GMP批次，平均产率89%，共生产880公斤化合物4。除了相对于批量生产模式有显著的生产力提高外，连续过程还提供了更好的非对映选择性(95:5 vs 85:15)、产率(91% vs 75%)和重现性。当反应在流动中进行时，目前提高选择性的机制还不明提，但可能是由于改进了混合和温度控制。

2、优时比集团采用流动化学实现布瓦西坦抗癫痫药物的连续合成（更小的占地面积、更高的得率，大大提高产量）

Brivaracetam以商品名Briviact销售，由优时比集团研发，在2016年初在欧洲和美国被批准上市，作为治疗癫痫患者部分发作性癫痫的辅助疗法。

其合成路线如下（图4）：戊醛(7)与乙醛酸(8)在吗啉的催化作用下在水/庚烷两相体系中发生缩合反应，经二异丙基醚后处理和浓缩后，得到液状的呋喃酮10，收率96%；之后是三步一锅法，10与11在5℃，异丙醇作溶剂的条件下形成亚胺，之后后加入NaBH4和氨气还原生成的亚胺，再加入HOAc，加热至50℃反应16 h，生成内酰胺12，之后以异丙酸/庚烷体系结晶得纯品，三步总收率88%；最后则是用Pd/C加氢双键得到了将近1:1的布瓦西坦和它的非对映体13的混合物。采用多柱连续色谱法(MCC)分离非对映体，并从异丙酸中结晶，得纯品。

图4 Brivaracetam的合成路线

流动化学的应用（化合物7-化合物12）

第一步，将戊醛(7)(1.2 equiv)和乙醛酸(8)(1.0 equiv)在180 ℃条件下连续引入反应器中，停留时间为5 min（无催化剂，无溶剂）。采用水、正庚烷、异丙酸依次淬灭，分离出粗呋喃酮10（收率88%），其中也含有少量的9E（5-9%）。

第二步（图5），(S)-2-氨基丁酰胺(11)(1.0 equiv) 的乙醇溶液和呋喃酮10 (1.2 equiv)分别流入1号反应管，反应温度为40℃，停留时间为5分钟。该反应器的产物被送入连续搅拌釜式反应器(CSTR)，连续加入NaBH4 (0.4 equiv)和氨，反应温度为40℃，停留时间为10 min。然后将该反应器的出口与HOAc (2.55 equiv)一起送入3号反应管中，在105℃下停留9 min，使内酰胺12的收率达到96%

第三步，加氢步骤中采用了四个CSTR。第一个反应器在水中加入10%的柠檬酸和5%的Pd/C，于20 bar氢气压力下，加热至60℃。在1号反应器中连续加入12的20%水溶液和10%柠檬酸。该反应器在40 min时达到稳态，转化率为50%，非对映体产物的比例为80/ 20。然后在H2压力下，以平衡原料流入的速度，将混合物送入同样含有催化剂和柠檬酸的2号反应堆。依次进行。在第4个反应器中，非对映体的比例为80/20，典型的转化率为99%。

图5 化合物12的连续流合成

3、SARcode公司采用荷兰Chemtrix的3D打印连续反应器实现利菲斯特眼科治疗药物连续合成（利用低温反应器提升收率，纯度，再生产力）

Lifitegrast(商标名Xiidra)是一种眼科治疗药物，由SARcode公司研发，于2016年7月在美国获得批准，用于治疗干眼症的症状和体征。化合物15（图6）作为利菲斯特的重要合成片段，其合成路径中的最后一步反应（化合物20-化合物15），在批量模式下难以进行放大，放大后的产率较低，并形成焦油物质。

图6化合物15的合成路线

流动化学的应用（化合物20-化合物15）

将化合物20和TMEDA溶解在THF中，在第一个反应器中冷却至-78 C，然后引入2号反应器，在-78 C与2.5 M n-BuLi反应生成阴离子。该混合物流入到第三个反应器中，在那里引入气态CO2来诱导阴离子部进行羧基化。用2 equiv HCl淬灭，再用乙酸乙酯萃取水相，回收溶剂，得到羧酸15。

图7 流动化学中化合物15的合成

4、克唑替尼（治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌）的连续化生产（提升产率，吞吐量，提高过程强度控制）

克唑替尼(商品名Xalkori)是一种ALK抑制剂，用于治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌。FDA于2011年批准了克唑替尼上市。克唑替尼有若干条合成路线。在近期的一篇中国专利中，基于下述路线（图8），提出了对片段化合物28a的连续流合成。

图8 克唑替尼的合成路线

流动化学的应用（化合物26-化合物28a）

专利描述了400 g的规模的连续流反应，甲磺酸酯26溶于含有数量不详的甲酸的THF中。4-溴吡唑和叔丁醇钾溶于THF中。两种溶液于50-60℃混合于盘管反应器中，停留时间均为1-10 min。反应器出口出处用水淬灭，乙酸乙酯萃取，浓缩成油状物，可以以80-90%产率，93%的纯度得到27a。产物直接用于下一步流动化学反应。将27a和1.5 equiv (i-PrO)3B溶解在THF中，与2.5 M n-BuLi的庚烷溶液，在25 ~ 35℃，分别连续加料至管式反应器中，停留时间为1-10 min。出口处用水淬灭，用HCl将pH调整到pH 3 ~ 5，用乙酸乙酯萃之，进行浓缩，得到纯度为93%的粗品28a。经过MTBE/EtOAc重结晶，产物纯度提升至99%，收率为83%。

本文章较长，敬请期待《【OPRD2018综述】连续流化学在API药物合成中的应用—近期专利中的亮点（二）》分享。

公司简介：

深圳市一正科技有限公司，作为荷兰Chemtrix公司（微通道反应器）、英国AM公司（连续多级搅拌反应器、催化加氢系统、连续结晶器）、德国CINC（连续离心萃取器）在中国区的独家代理商和技术服务商，为广大高校和企业提供连续合成、在线萃取、连续结晶、在线过滤干燥、在线分析等整套连续工艺解决方案。

公司与复旦大学、南京大学、中山大学、华东理工大学、南京工业大学、浙江工业大学、河北工业大学等高校研究机构合作成立微通道连续流化学联合实验室，致力于推动连续流工艺在有机合成、精细化工、制药行业、能源材料、食品饮料等领域的应用，合作实验室可以为客户的传统间歇釜式工艺在连续流工艺上的转变提供工艺验证、连续流工艺开发工作，促进制药及精细化工企业由传统间歇工艺向绿色、安全、快速、经济的连续工艺转变。

公司与荷兰Chemtrix B.V.在浙江台州、江苏南京合作组建了连续流微通道工业化应用技术中心（以下简称“工业化技术中心”），旨在打造集连续流微通道工艺开发、中试试验、工业化验证、技术交流于一体的综合性连续流微通道应用技术服务中心，以为广大生物医药企业、化工类企业提供专业、完善的智能化连续流工艺整套系统解决方案及一流的技术服务方案。

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【OPRD2018综述】连续流化学在API药物合成中的应用—近期专利中的亮点