【OPRD2018综述】连续流化学在API药物合成中的应用—近期专利中的亮点（二）

近期，Cidara Therapeutics公司的David L. Hughes回顾了2016年和2017年专利文献中披露的使用至少一个连续流步骤的已批准药物的合成路径。将相关内容整理为综述发表在了期刊《Org. Process Res. Dev》（Org. Process Res. Dev.2018, 22, 13）上，其文章主要提及了七个药物，不同公司利用流动化学技术对各个药物的合成方法进了改造，并都取得了不错的效果。具体内容如下。

5、Alphora公司实现Ingenol mebutate蛋白激酶C激活剂的连续合成（提升非对映立体选择性）

Ingenol mebutate(商标名Picato)是一种蛋白激酶C激活剂，在美国和欧洲被批准上市，用于局部治疗光化性角化病。

Ingenol有四个羟基(3，4，5，20四个位置)，可以被酰化。为了在3位上实现所需要的醇的选择性酰化，Leo实验室开发了一种工艺（图9），其中C5和C20位羟基被保护为丙酮酸30，从而允许C3位的选择性酰化生成酯31，。三步反应的总收率为37%。虽然这种方法可以实现特定选择的酰化，整体收益率是不错的，但最后31脱保护必须小心控制(异丙醇-水-磷酸,反应7天)。

图9 Ingenol mebutate的合成路线

为了避免保护/去保护序列，2017年Alphora的一项专利申请描述了使用流动化学方法直接从Ingenol合成Ingenol mebutate，不使用保护基团。根据专利,无保护的酰化Ingenol。Leo实验室报告的使用最好的条件(LiHMDS,四氢呋喃,当归酸酐,10-15℃, 反应10分钟)能得到C3单酰化产品的收率为11%。主要产物是C20的单酰化产物和C3、C20双酰化产物。优化之后的釜氏分批反应产率能够提高到20 - 30%，但具有不稳定性。

流动条件改善了C3产物的区域选择性(图10)。在优化条件下，将含有浓度为0.25 M的Ingenol/LiHMDS 的2-MeTHF溶液与浓度为0.25 M的当归酸酐的2-MeTHF溶液在0℃条件下混合，然后在25℃条件下，加入浓度为1M HCl的水溶液进行淬灭，能够得到C3位单酰化产物。经硅胶层析纯化得到的C3单酰化产物纯度为95%，分离收率为40%，Ingenol的回收率为29%，C20单酰化产物收率为12%，C3、C20-双酰化产物收率为10%。将C20单酰化产物与C3、C20双酰化产物在THF/水中与LiOH水解变回Ingenol并回收。40%的收率较之37%的收率的三步反应,只需要一个步骤操作简单,并提供回收原料和副产物（水解回ingenol）的方法。虽然该方法需要色谱进行纯化，但考虑到Ingenol原料的产量小、成本高，色谱纯化并不是一个显著的缺点。

图10 流动化学中Ingenol mebutate的合成路线

6、Aurobindo公司实现伐昔洛韦治疗疱疹病毒药物连续合成（连续反应器提升纯度）

伐昔洛韦是一种用于治疗疱疹病毒的通用抗病毒药物。

其主要由阿昔洛韦经过两步反应合成得到（图11）。包括阿昔洛韦(32)与boc保护的缬氨酸(33)形成酰胺键，然后对boc进行酸性去保护。釜氏反应中分批去保护包括在室温下用盐酸水溶液处理中间产物34（2 h），然后加入2- PrOH使伐昔洛韦结晶。然而，该方法产品的收率仅为30%，纯度为96.6%，主要杂质为阿昔洛韦(32,2.45%)和鸟嘌呤(0.24%)。

图11.伐昔洛韦的合成路线

Aurobindo发表了一项专利申请，描述了用于去保护步骤的流动化学。通过在流动中进行脱保护，可以提高产品的收率和纯度。脱保护是在流动模式下进行的。以10%的阿昔洛韦溶液（MeOH/ CH2Cl2=1:3 ），浓度为2.5 M的HCl溶液（水/MeOH=4:1）同时加入80℃反应器中，制得34。专利未提供停留时间。反应器的出口处进行分批收集，分离含有产物的水层，用三乙胺调整pH值为2.5-2.8。再加入乙醇使伐昔洛韦结晶，收率65%，纯度99%。

7、礼来公司实现 巴瑞克替尼（治疗风湿关节炎）药物连续合成（高压下利用氧气进行更加安全，更有效率，无需特定反应器的氧化反应）

磷酸巴雷替尼(商品名Olumiant)于2017年2月在欧盟获得批准，用于治疗成人中度至重度类风湿关节炎。Incyte专利中描述的巴瑞克替尼的合成分析如图12所示，下部和中部片段首先在B点耦合，然后通过A点耦合附加上部片段。在礼来公司最近的一项专利申请中，提出了首先在点a处进行耦合，然后在点b处进行耦合（图13）。

图12. 巴瑞克替尼           图13 a 巴瑞克替尼片段的药物合成路线

常规的该片段的合成路线，从环氧氯丙烷(35)开始，需要保护基，操作的路线到40。在礼来公司专利中该过程仅需三步反应，第一步，42与EtSO2Cl反应生成磺胺43。第二步氧化反应，该公司对酮的氧化反应进行了间歇和流动两种方式的研究。批量处理使用6%的氧气在氮气中进行，在500psi的压力下进行，顶部空间每分钟刷新一次，反应时间持续超过17小时。在流动反应中，反应物和试剂分别以四个流动相进入反应: (1)TEMPO溶于CH3CN作为一相；(2)NaNO2溶于水中作为一相；(3)乙醇/HOAc/CH3CN=43:1:6 作为一相；(4)6%的O2（N2）。背压为500psi，停留时间为12h，测定收率为98%，批量化后收率也有87%。

在原料和试剂浓度相近的情况下，流动条件下的生产效率与成批生产相、、差不多。该流动路线的优点包括(1)不需要一个>500 psi的专业大型容器，(2)不需要在顶部空间连续更换氧气，(3)考虑到高压反应的占地面积较小，提高了安全性。

图14 b  巴瑞克替尼片段的合成路线（Lilly）

总结：

原料药生产的流动化学和连续加工相对于间歇加工具有潜在的优势:

1.不易于批量放大的化学(电化学、光化学、微波加热)的实现;

2.提高纯度和选择性的机会;

3.准备好PAT和自动化的引入和使用;

4.减少设备占用空间

5.减少环境影响。

本文中的7个例子让我们得以一窥制药和精细化工领域在过程化学和工程方面正在进行的重大努力，这些努力旨在将当前的流程从批次转换为流动反应，并设计流动反应过程。

参考文献：Applications of Flow Chemistry in Drug Development: Highlights of Recent Patent Literature，Org. Process Res. Dev.2018, 22, 13

公司简介：

深圳市一正科技有限公司，作为荷兰Chemtrix公司（微通道反应器）、英国AM公司（连续多级搅拌反应器、催化加氢系统、连续结晶器）、德国CINC（连续离心萃取器）在中国区的独家代理商和技术服务商，为广大高校和企业提供连续合成、在线萃取、连续结晶、在线过滤干燥、在线分析等整套连续工艺解决方案。

公司与复旦大学、南京大学、中山大学、华东理工大学、南京工业大学、浙江工业大学、河北工业大学等高校研究机构合作成立微通道连续流化学联合实验室，致力于推动连续流工艺在有机合成、精细化工、制药行业、能源材料、食品饮料等领域的应用，合作实验室可以为客户的传统间歇釜式工艺在连续流工艺上的转变提供工艺验证、连续流工艺开发工作，促进制药及精细化工企业由传统间歇工艺向绿色、安全、快速、经济的连续工艺转变。

公司与荷兰Chemtrix B.V.在浙江台州、江苏南京合作组建了连续流微通道工业化应用技术中心（以下简称“工业化技术中心”），旨在打造集连续流微通道工艺开发、中试试验、工业化验证、技术交流于一体的综合性连续流微通道应用技术服务中心，以为广大生物医药企业、化工类企业提供专业、完善的智能化连续流工艺整套系统解决方案及一流的技术服务方案。

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