【背景介绍】

长期以来，化工行业一直被社会大众认为是“肮脏”的。因此，在过去的二十年里，科学家通过进行了大量的研究，致力于开发更加绿色的化学合成技术，用以减少化学工业所产生的废物。

2007年，隶属于美国化学学会（ACS）的绿色化学研究所（GCI），与一系列全球制药公司建立了一个圆桌会议。该会议列出了需要研究以促进可持续制造业发展的几个关键领域，其中连续化处理的重要性得到承认，并被列为研究活动的主要关键领域。

虽然在制药工业中间歇过程和分段单元操作仍为主流，但是从石油化工和食品工业中我们仍然可以学到很多东西，在这些工业中，连续加工被广泛地用作保持生产力的一种手段，其特点是效率高而成本低。考虑到这些因素，人们对发展可连续性技术产生了兴趣。与在过去一个世纪中变化很小的间歇反应技术不同，对连续流动反应器是的研究可谓日新月异，并很有可能会改变合成化学的进行方式。

连续流动反应器具有显著的加工优势，包括更好地热管理、混合控制和进行极端反应条件的能力。因此，通过减少所用溶剂的体积，同时保持对反应温度的控制，可以强化合成过程。让我们跟随Chemtrix BV公司的Charlotte Wiles和英国Hull大学Paul Watts的脚步，探讨连续流技术在化学工业的可持续生产中所发挥的作用（该篇综述Continuous flow reactors: a perspective发表于Green Chem., 2012, 14, 38，DOI: DOI: 10.1039/c1gc16022b）。该篇综述以Anastas等人概述的绿色化学的十二项原则为主线。讨论流动反应器技术的潜力，其十二项原则为：（打*的是在本文中讨论的）。本次讨论原则1-5，其余将在下期连载，敬请期待。

【十二项原则】

* 1. 预防浪费:防止浪费胜于生产后的处理。

* 2. 原子经济性:合成方法的设计应最大限度地将所有材料归入最终产品。

3. 危险性较低的化学合成:合成方法应设计为使用和生成对人类和环境毒性很小或没有毒性的物质。

4. 设计更安全的化学品:化学产品的设计应实现其预期的功能，同时尽量减少其毒性。

* 5. 更安全的溶剂和助剂:应避免使用辅助物质，必要时应无害。

* 6. 能源效率设计:应认识到化学工艺的能源需求对环境和经济的影响，并应将其降至最低。

* 7. 可再生原料的使用:只要在技术上和经济上可行，原料就应是可再生的。

* 8. 减少衍生化步骤:应避免不必要的衍生化操作，因为这些步骤会产生浪费。

* 9. 催化:催化过程（尽可能具有选择性）优于加入化学计量的试剂。

10. 降解设计:化学产品的设计应使其在功能结束时能够分解为不会在环境中存留的无害产品。

* 11. 污染预防的实时分析:过程中的监测和控制，以尽量减少有害物质的形成。

* 12. 使用更安全的化学物质用于事故预防:化学反应中使用的化学物质应尽可能降低化学品事故的可能性，如泄漏、爆炸和火灾。

原则1：防止浪费

很久以前，工艺开发的重点在于提高高价值目标化合物合成的产率。而最近，由于法律的规定和材料成本的上升，其目标也已改变为需要考虑工艺的绿色形象。这可以在原则1中看到，该原则侧重于开发防止废物产生的合成方法；而不是在废物产生后立即进行处理或清理。

无溶剂工艺 由于反应溶剂是在合成过程产生的废物的原因，科学家们已经进行了大量的研究，以确定是否可以用环境友好的或可回收的溶剂替代更传统的溶剂。（参见原则5，关于在流动条件下使用更安全的溶剂和助剂的实例进行详细讨论）虽然使用"绿色溶剂"可被视为朝着正确方向迈出的一步，但是最理想的方法仍然是在没有溶剂的情况下进行反应。在釜式反应器中，这是很难可能实现的，因为它可能导致无法控制的反应放热。而相比较而言，在连续流动反应器中，特别是在微结构反应器中可以更好地控制反应热。这种操作方式的两个早期例子是Schwalbe等人报道的Paal-Knorr和Michael加成反应（图1a）、以及Hessel等人（图1b）报道的案例。

图1 连续流系统下的无溶剂反应

在前一种案例中，作者以2-（2，5-二甲基吡咯-1-基）乙醇1的合成模型反应，连续流反应器的使用显著减少Paal-Knorr反应所需反应时间的能力并严格控制反应器温度。使用不锈钢微结构反应器，能够提高反应的热控制能力，最佳反应时间为5.1分钟，反应温度为65℃时，目标产物吡咯1的收率为91%；并获得了260g 每小时的产出。在第二个实施例中，作者进行了向α,β-不饱和化合物中添加仲胺的操作，在釜式反应中的反应通常需要17至25小时的反应时间，以保持对间歇过程的热控制。使用尺寸为40mm（宽）*200mm（深）的微型混合器和管式反应器，由于微结构器件的高传热能力，反应时间大大缩短（0.8-5.0ms），无需额外冷却。

在无溶剂连续加工中另一受益的产品领域是离子液体合成。其中传统的合成方法依赖于冗长的纯化步骤，才能获得足够的纯度。由于反应的放热性质，釜式工艺受到限制，并且产生以黄色为特征的杂质。Renken等人研究了使用微结构反应器作为提高反应控制和产品纯度的手段。以[Emim][EtSO4]的合成为模型反应，研究了流动条件下无溶剂烷基化反应。使用Catepillar静态混合器，作者能够将生产效率提高三个数量级，至0.5kg·h-1。

Kobayashi等人通过采用聚硅烷负载钯/氧化铝杂化催化剂，报道了适用于不饱和C–C键氢化的气-液-固反应器在无溶剂条件下脱保护羰基苄氧基官能团。利用这种方法，作者能够在不需要稀释底物浓度的情况下进行选择性氢化。提供高的TON数（8700）并且没有Pd的遗漏（ICP-MS分析）（图2）。在固体底物的情况下，需要少量的溶剂，但是底物浓度在在0.33至1M的范围内都是适用的。

图2 无溶剂的氢化反应

当考虑在流动条件下进行无溶剂反应时，反应物和产物保持在液相中是必要的，否则会导致反应器堵塞。正是由于这个原因，连续流动反应更经常地在比其分批对应的更高的浓度下进行，但很少允许完全排除溶剂。为了克服这一问题，需要进行额外的研究，在连续流反应器中加强溶剂的回收以改进反应后的溶剂分离。

最小的试剂消耗 在进一步努力减少废物形成的过程中，微型反应器在反应筛选和优化方面发挥着关键作用。当进行釜式反应时，可以在小规模上进行检测实验，通常使用mg级反应物和ml级溶剂。而在流动反应中，使用这些数量的材料甚至可以进行10到100个反应，从而减少试剂消耗和废物产生。此外，流动化学具有快速改变反应条件的能力使得，即能够以更详细的方式探索反应。Rutjes等人便以此以Moffatt-Swern氧化反应为例使用自动化反应平台对其进行了评估。

使用硼硅酸盐玻璃微型反应器（通道尺寸=120mm（宽）*55mm（深）*0.26或13.20cm（长），即体积为0.14或7.02μL），作者进行了详细的条件优化研究进而，确定了32 s的混合时间和70℃的反应温度的最佳条件，同时最大限度地减少竞争性副反应。通过采用流动反应器，可以比釜式条件评估到更多的反应条件，同时使用尽可能少的试剂体积消耗就可以很容易地评估。

Buchwald和Jensen报道了将微反应器和反馈控制相结合，用于开发自优化平台。以Heck反应为模型，作者能够使用最少量的试剂快速优化该过程，然后通过50种因素来衡量这些优化的条件，并以相当的产率生产偶联产品。因此，使用少量反应物调节反应的能力不仅最大限度地减少了在反应初期产生的废物，而且有可能简化下游处理，从而减少后处理步骤产生的废物量。

原则2:原子经济性

反应的原子经济性指的是对加入到产物中的反应物质量百分比的度量，通常用作减少废物产生的一种指标。这种方法虽说描述了合成路线的理论经济性，反应仍然可能是低产率的，并且需要纯化以分离目标化合物。在研究连续流动反应器时，研究人员已经表明，通过严格控制反应条件，可以改善反应产物的纯度，因此降低了后续纯化步骤的复杂性，甚至完全消除了对它们的需要。以下部分集中于那些通常被称为原子经济的反应，描述了通过其在流动条件下的性能及其额外的合成优势。

重排反应 当考虑使用原子经济的反应时，分子内的重排是一些最综合有用的反应。然而，它们所需的反应条件可以一般可能是很极端的。为了解决这一问题，Kappe等人评估了高温高压管式反应器的使用，以便能够在短时间的反应的情况下获得Claisen重排产物。

由烯丙基苯基醚6合成2-烯丙基苯酚5（图3），以甲苯为反应溶剂，考察了反应器温度和压力对反应的影响。侧重于使用不锈钢反应器（体积为4微升）。在反应器温度为240℃，系统压力为100bar的条件下，目标产物苯酚5的收率为95%。反应时间为4min。利用感应加热，Kirschning等人也证明了当使用流动反应器时，产物产率增加（~23%）。

图3:在高温高压流动条件下进行的Claisen重排反应的示意图

由于连续流系统也可用于极端温度和极端压力组合的情况，礼来公司的研究人员使用Newman-Kwart重排反应制备所需硫醇（图4）。报道了以高产率和高纯度将O-硫代氨基甲酸酯7转化为相应的S-硫代氨基甲酸酯8。其最佳的反应温度为300℃，重结晶后目标产物的转化率为99.1%，分离产率为93%。

图4在高温流动条件下将O-硫代氨基甲酸酯7转化为S-硫代氨基甲酸酯8

加成反应 研究人员使用不锈钢反应器研究了连续流动下的Diels–Alder环加成反应。包含8个平行通道（~200μm内径）Hallmark等人报道了异戊二烯9与马来酸酐10反应得到3α，5，7α-三甲基-3α，4，7，7α-四氢异苯并呋喃-1，3-二酮（图5）。将反应器浸入油浴中，60℃下进行反应研究。进而获得了85至98%的分离产率。在最佳反应条件下，作者能够以1.05kg/d的通量产生与药物相关的中间体。

图5 流动条件下在MFD反应器内进行的Diels–Alder反应

使用手性有机催化剂12，Odedra和Seeberger等人验证了在玻璃微反应器中的Mannich反应的性能。以DMSO为反应溶剂，研究了α-亚氨基羟酸酯13与环己酮14的反应，得到β-氨基酮15（图6）。催化剂12的用量为5mol%，反应温度为60℃，以91%的收率（>95%d.e.）得到目标化合物。

图6使用有机催化剂进行的连续流动曼尼希反应12

对与取代四唑的合成，Roberge和Kappe等人最近披露了原子高效合成四氮唑的连续流程的细节。利用叠氮酸对有机腈的加成反应，作者通过增强了流动反应器相关的工艺安全性有效地合成了一系列5-取代的1H-四氮唑（图7）

图7总图说明用于5-取代1H-四唑的连续合成的条件

采用双进料的Sulfinert管反应器，作者将腈在NMP/AcOH中的溶液与叠氮化钠水溶液（2.5当量）反应。将反应体系加热到220℃，可以安全地原位生成HN3，反应时间为5~15min，目标四唑的分离产率为75~98%。相对于间歇反应，流动反应器为大规模合成四唑提供了一种非常安全的方法，原始液体填充反应器没有顶空。进而可以在1小时的连续实验中合成18.9g四唑（89%收率）。作者随后利用流动反应器研究了5-二苯甲基-1H-四唑分解为二苯甲烷的反应。反应温度为220℃，停留时间为10min。Jensen和Zaborenko同时报告使用硅微混合器（体积=4.1微升）两步合成高能量的硝基四唑钠，效率为4.4克每小时。

改进的原子经济性也已被证明可用于流动中的聚合物合成。利用可逆加成-断裂链转移过程，Hornung等人证明了进行包括N-异丙基丙烯酰在内的一系列单体的可控自由基聚合的能力酰胺和丙烯酸正丁酯。在流动条件下进行反应，可以得到很好的分子量分布。与釜式技术相比，前者更有效地将前体纳入目标产品，获得高转化率（80-100%），作者发现有必要尽量减少溶剂和反应器中的氧气比例，从而防止产生自由基的淬灭等现象。

不对称合成 提高合成过程效率的另一种方法是增加目标化合物的对映体过量，从而减少了形成相反对映体时消耗的底物比例。

Sanderson和Ahmed-Omer等人报道了在合成（±）-氟西汀的连续流策略，立体选择性还原制备其中的一种关键中间体17（图8）。作者研究了硼烷对酮18在手性恶唑硼烷催化剂20存在下的还原。首先在0.24–0.40M下进行反应，未观察到产物；然而，将浓度增加到0.70M就可以定量还原得到72%ee的（S）-3-氯-1-苯基丙醇17。将反应器温度降至-7℃时ee值增加，以88%的产率和92%的ee得到醇17。

图8对映选择性合成（±）-氟西汀16中使用的仲醇17

为了进一步提高不对称合成的效率，Moberg等人开发了一种固体负载的Lewis酸催化剂，提供了一种有效回收催化剂的方法，同时简化了分离目标化合物所需的后反应过程。通过对映选择性合成TMS-氰醇（图9），作者评价了镧系-Pybox催化剂21，说明了与釜式技术相比，连续流反应筛选更容易。

图9 固体负载型催化剂21用于对映选择性合成TMS-氰醇

Hodge等人31证明了使用聚合物搭载的辛可尼定衍生物22（图10）。并对图10中描述的对映选择性Michael加成进行了评估。通过含有15克PS-辛可尼定22的玻璃管式反应器，研究了1-氧代茚-2-羧酸酯23与甲基乙烯基酮24的加成反应，得到Michael加合物（S）-对映体25。使用1.06当量MVK 24和甲苯作为反应溶剂，反应混合物通过维持在50 oC的反应器泵送。在上述条件下，作者以97%的产率和52%的ee得到了Michael加合物，产量为10g?d-1。

图10用于在填充床反应器中促进对映选择性Michael加成反应

原则3:危险性较小的化学合成

虽然与特定最终产品相关的毒性和危险不会因所采用的生产方法而改变，但事实表明，流动反应器技术通常能够以更高的产率和选择性生成产品，因此，在生产水平上使用该技术会减少生成的副产物的数量和类型，从而降低通过副反应生成危险产品的可能。

原则5：更安全的溶剂和助剂

在寻求改善化学工艺的环境性能时，溶剂在确定工艺成本和安全性方面发挥着重要作用。因此，"绿色溶剂"的使用和定义引起了人们的极大兴趣。Mikami等人利用包括共流动的全氟甲基环己烷/甲苯的两相溶剂体系，证明了可循环路易斯酸催化剂可用于羟醛缩合反应。如图11所示，模型反应包括甲硅烷基衍生物26和醛缩醛27（2∶1）的反应。在钪双（全氟辛烷磺酰基）酰胺28（0.06摩尔%）的存在下，;使用甲苯相的GC-FID分析离线进行定量。其总反应时间为10.8s时，硅烷基烯醇醚26（1.5:129:30）的转化率为92%，而在搅拌间歇反应器（2h）中的转化率为11%。;这一现象归因于在微反应器中获得的高的界面面积。在上述条件下，催化剂28留在全氟化溶剂中，作者从甲苯相中分离出反应产物；使催化剂溶液可重复使用，而无需进行反应后处理。

图11:Aldol反应的图示，用于展示流动反应器中含氟溶剂的优势

除了氟化溶剂，离子液体也被用作流动反应的反应介质。使用1-丁基-3-甲基咪唑双（三氟甲基磺酰基）酰亚胺，Ryu等人评估了连续流Heck反应（方案12）和随后反应溶剂的回收。

图12:在可循环使用的离子液体中进行的Heck反应的示意图

双相反应 两相反应条件在合成化学中应用较小，这是因为两个液相之间的混合很差。当这种转化在微流反应器中进行时，与基于烧瓶的反应相比，所产生的高界面表面积可显著增加反应速率。

其中一个例子便是双相Wittig反应。Krajnc和Sinkovec等人使用简单的FEP管反应器（0.25 μm内径*90 cm或17 m），研究了苄基三苯基盐与甲氧基苯甲醛在DCM中的反应，以氢氧化钠水溶液为碱。首先，管式反应器中弹状流区提供了一种可重复的增加两相界面面积的方法。使得反应速率增加，H2O的存在阻止了三苯氧磷在小反应通道中的析出。

Buchwald和Nager等人，在进行C–N交叉偶联反应时，需要进行不能混溶的甲苯:水相反应（图13）。用不锈钢球（60–125mm）填充FEP管反应器结果表明，2-氯苯甲醚转化为2-（（2-甲氧基苯基）氨基）苯甲酸乙酯的转化率为60%。在保留时间为6分钟时，转化率升至98%。在评价填充床尺寸的影响时，作者观察到随着填充床尺寸的增加，基质转化率增加。结果表明，流体速度越高，混合效率越高。

图13模型反应用于演示流动条件下的C–N交叉耦合

超临界溶剂 通过开发定制的反应器解决方案，现在，研究化学家有可能在常规合成实验室中使用到以前被称为"极端"的反应条件。Kappe和等人报道了使用超临界溶剂的简单的无催化剂酯交换反应。另外，Kawanami和Sato等人报道了在高温高压下进行Sonogashira偶联流动反应时速率的显著增加，在PdCl2催化下，反应时间为0.1-4.0s。采用过热的试剂和水的快速碰撞，作者获得了前所未有的收率。

在环境友好的溶剂-水中，碘苯和苯乙炔的偶联频率为4.3*106h-1。产物分离也很容易，沉淀的Pd0在真空下过滤，产物通过相分离从水中分离出来。

另一个有趣的领域是发展用于制备半导体材料的连续方法学。将连续流处理应用于量子点的合成，Jensen等人报道了一种适用于纳米晶体量子点合成的高温高压微反应器的开发和使用。除了证明CdSe量子点的光学特性增加之外，作者还能够用毒性较低的溶剂（如己烷、甲苯和辛烷）代替传统溶剂（如角鲨烷和十八烷）。

原文：Continuous flow reactors: a perspective，Green Chem., 2012, 14, 38，DOI: DOI: 10.1039/c1gc16022b

【公司简介】

作为荷兰Chemtrix微通道反应器（适合液液气液快速反应），英国AM连续多级搅拌反应器（适合气液固多相慢反应），瑞典SpinChem旋转床反应器（酶催化，固定化酶，催化剂需要回收的反应），澳大利亚CSIRO催化剂固定化连续反应器（适合催化剂固定的连续流反应），比利时Creaflow光催化反应器（气液固光催化反应），英国C-Tech电化学连续反应器，英国Nitech连续结晶器，德国CINC连续萃取分离器，英国AWL连续过滤器在中国区的独家代理商和技术服务商，深圳市一正科技有限公司为广大高校和企业提供连续合成、在线萃取、连续结晶、在线过滤干燥、在线分析等整套连续工艺解决方案。

公司与复旦大学、南京大学、中山大学、华东理工大学、南京工业大学、浙江工业大学、河北工业大学等高校研究机构合作成立微通道连续流化学联合实验室，致力于推动连续流工艺在有机合成、精细化工、制药行业、能源材料、食品饮料等领域的应用，合作实验室可以为客户的传统间歇釜式工艺在连续流工艺上的转变提供工艺验证、连续流工艺开发工作，促进制药及精细化工企业由传统间歇工艺向绿色、安全、快速、经济的连续工艺转变。

公司与荷兰Chemtrix B.V.在浙江台州、江苏南京合作组建了连续流微通道工业化应用技术中心（以下简称“工业化技术中心”），旨在打造集连续流微通道工艺开发、中试试验、工业化验证、技术交流于一体的综合性连续流微通道应用技术服务中心，以为广大生物医药企业、化工类企业提供专业、完善的智能化连续流工艺整套系统解决方案及一流的技术服务方案。

公司网址：www.e-zheng.com          联系电话：0755-83549661               产品热线：400-0755-403

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Continuous Flow Reactors_A Perspective