【背景介绍】

长期以来，化工行业一直被社会大众认为是“肮脏”的。因此，在过去的二十年里，科学家通过进行了大量的研究，致力于开发更加绿色的化学合成技术，用以减少化学工业所产生的废物。

2007年，隶属于美国化学学会（ACS）的绿色化学研究所（GCI），与一系列全球制药公司建立了一个圆桌会议。该会议列出了需要研究以促进可持续制造业发展的几个关键领域，其中连续化处理的重要性得到承认，并被列为研究活动的主要关键领域。

虽然在制药工业中间歇过程和分段单元操作仍为主流，但是从石油化工和食品工业中我们仍然可以学到很多东西，在这些工业中，连续加工被广泛地用作保持生产力的一种手段，其特点是效率高而成本低。考虑到这些因素，人们对发展可连续性技术产生了兴趣。与在过去一个世纪中变化很小的间歇反应技术不同，对连续流动反应器是的研究可谓日新月异，并很有可能会改变合成化学的进行方式。

连续流动反应器具有显著的加工优势，包括更好地热管理、混合控制和进行极端反应条件的能力。因此，通过减少所用溶剂的体积，同时保持对反应温度的控制，可以强化合成过程。让我们跟随Chemtrix BV公司的Charlotte Wiles和英国Hull大学Paul Watts的脚步，探讨连续流技术在化学工业的可持续生产中所发挥的作用（该篇综述Continuous flow reactors: a perspective发表于Green Chem., 2012, 14, 38，DOI: DOI: 10.1039/c1gc16022b）。该篇综述以Anastas等人概述的绿色化学的十二项原则为主线。讨论流动反应器技术的潜力，其十二项原则为：（打*的是在本文中讨论的）。本次讨论原则6-10，其余将在下期连载，敬请期待。

【十二项原则】

* 1. 预防浪费:防止浪费胜于生产后的处理。

* 2. 原子经济性:合成方法的设计应最大限度地将所有材料归入最终产品。

3. 危险性较低的化学合成:合成方法应设计为使用和生成对人类和环境毒性很小或没有毒性的物质。

4. 设计更安全的化学品:化学产品的设计应实现其预期的功能，同时尽量减少其毒性。

* 5. 更安全的溶剂和助剂:应避免使用辅助物质，必要时应无害。

* 6. 能源效率设计:应认识到化学工艺的能源需求对环境和经济的影响，并应将其降至最低。

* 7. 可再生原料的使用:只要在技术上和经济上可行，原料就应是可再生的。

* 8. 减少衍生化步骤:应避免不必要的衍生化操作，因为这些步骤会产生浪费。

* 9. 催化:催化过程（尽可能具有选择性）优于加入化学计量的试剂。

10. 降解设计:化学产品的设计应使其在功能结束时能够分解为不会在环境中存留的无害产品。

* 11. 污染预防的实时分析:过程中的监测和控制，以尽量减少有害物质的形成。

* 12. 使用更安全的化学物质用于事故预防:化学反应中使用的化学物质应尽可能降低化学品事故的可能性，如泄漏、爆炸和火灾。

原则6: 能源效率

在过去的十年中，学术界广泛认为，流动反应器为用户提供了强化工艺的潜力，从而降低了生产规模上所采用的转化的能量影响。工业研究人员最近报告了它的应用。

Degussa AG的研究人员通过安装壁涂覆微结构反应器来提高现有管式反应器工厂的生产能力的能力。通过气相部分氧化反应合成丙烯醛，作者发现当在10mm（内径）管式反应器中进行时，该过程温度降升高133度。而在1毫米管中减小到仅1.3 度。考虑到这一点，制造了壁涂覆的微结构器件，其中增加的热管理工艺控制使得先前相关的操作成本下降。研究人员计算出，对于一个高度放热的反应，使用这样的系统将使产能增加20%。

微波加热   连续流动和微波加热之间的耦合作为一种小规模有效合成产物的手段，已经受到了诸多关注。然而，Moseley和Kappe对微波辅助有机合成的能量效率进行了严格的评估。结论是，在小规模（1至50毫升）中节省的能源都是由于减少了反应时间，而不是因为微波辐射相对于加热来说是一种更有效的能源。当考虑大型反应器时，多模式微波反应器比小型单模式系统具有更高的能量效率，但不比常规加热更有效，再加上微波加热比常规加热贵8倍。如果要降低成本，特别是在生产层面，就需要高效传热技术。实现这一目标的一种方法是使用小体积的连续流动反应器。图14显示了连续流技术合成目标化合物的萘丁美酮33而开发的可放大的两步法。其产率为75%，效率为0.35公斤每小时。

图14萘丁美酮的两步合成33利用微波反应器开发，并利用流动反应器进行了规模放大

射频加热   Kirschning等人利用填充有功能化超顺磁纳米颗粒或钢珠的管式反应器，实现了通过将反应器置于电磁场中有效加热连续流动的试剂流的能力；可达到350度的温度。利用这一技术，作者比较了油浴、微波和感应加热用于克莱森重排的情况。油浴为17%，微波为38%，感应加热系统为39%。根据这些结果，作者随后探索了这种技术的用途，报告了一系列的转化反应，包括缩合、氢化氧化和多组分反应的情况。图15说明了多组分反应的实例，以87%产率获得目标化合物，比釜式过程产率提高17%。

图15:利用感应加热促进多组分流动反应的图示

光化学   虽然光化学的合成能力被广泛认为是一种结构制备的方法，可以使得相对简单的前体转化为很复杂的体系结构，但是由于缺乏商用设备，而且技术难以规模化，这意味着光化学路线通常并不是一种可行的方法。但是对于微反应器来说，其液体深度小，显然，由于均匀的光穿透，提高反应效率和选择性是可能的。光化学途径包括异构化、环加成、键断裂这是流动化学领域的研究人员所讨论的热点，该反应器可以用于制造大量的光化学合成物。

Lu，Schmidt和Jensen等人报道了流动条件下的光化学反应的一个早期例子，其中在硅/石英微反应器（通道尺寸=500μm2）中研究了在紫外线照射（λ=366nm）下苯并苯酮转化为苯并频哪醇的反应。

Maeda等人随后研究了2-（2-烯氧基甲基）-萘-1-腈的分子内[2+2]和[2+3]光环加成反应。比较在标准和流动条件下进行的反应的效率（通道尺寸=2.5

mm（宽））*60毫米（长））；采用氙灯（500 W，λ=280 nm）（图16）。在流动条件下进行反应时，可以均匀地照射反应混合物，这样不仅使照射时间从240min缩短到1min，而且使观察到的光环化翻转的产物比例最小。利用这种方法，作者能够选择性地进行所需的[2+2]光环加成反应，得到的1，2-加合物具有良好的选择性（96%）;证明了当快的可逆反应和慢的不可逆反应同时存在时，微反应器为可以提高快反应这一途径的选择性。

Shvydkiv等人4，4-二甲氧基二苯甲酮34介导的邻苯二甲酰亚胺的微光化学转化。使用FOTURAN微型反应器（体积=1.6mL）和5个8W UVA灯（L=350nm）作为光源，作者研究了一系列光脱羧加成反应（方案17A）和环化反应（方案17b）。

图16 2-（2-链烯氧基甲基）-萘-1-腈在流动条件下进行的分子内[2+2]和[2+3]环加成反应

图17使用Foturantm流动反应器进行的（a）光化学加成和（b）环化反应

与传统的圆柱形Schlenk装置相比，作者计算了微反应器的辐照面积是50–100毫升釜式容器的5至8倍，并显示了更大的能量。能量效率此外，通过使用流动反应器，还可以避免分解过程，因为可以避免光的"过度辐照"。研究人员目前还正在探索一种固体载体介体的开发，有助于产品纯化。还开发了废物材料光化学降解装置，作为减轻化学品生产和废物处理影响的一种手段。

主动冷却   除了提高能量投入反应的效率外，微反应器内良好的热管理意味着通常不再需要低温条件。Schwalbe等人最初对有机锂衍生物和3-溴苯甲醚之间的卤素-锂交换反应进行的观察。

近年来，Yoshida等人对流动化学的这一领域进行了广泛的探索，得出结论:一系列短寿命的有机锂中间体可以很容易地生成。在流动条件下，在高于批量常规要求的温度下进行反应。在该研究的扩展工作中，作者还证明了流动反应器相对于分批容器的另一个优点，即能够在不同温度下容易地进行对反应时间精准控制（图18）。

图18:在流动条件下，在不同温度下进行串联锂化和Murashasi偶合反应

在釜式条件下，在-78℃下合成了有机锂中间体35。将反应混合物升温至30℃以进行Murahasi偶联， 以53%收率得到4-甲氧基联苯36，7%的4-丁基甲氧基苯和3%的丁基苯。相比之下，有机锂中间体的生成在0℃（停留时间=2.6s）在流动反应器中，在30℃（停留时间=16s）下进行偶联反应。作者能够将4-甲氧基联苯的产率提高到80%。进一步将第二反应器温度提高到50℃，使得能够在半制备级过程中以93%的产率分离联苯衍生物36，效率为15.6克h-1。在其他工作中，作者也证明了在-48℃时可安全操作仲丁基锂。

除锂化反应外，其他反应也已经被证明可以从提高反应器温度中获益，包括Swern-Moffatt氧化等。在某些情况下，反应器温可增加80℃，同时对反应产率和产物选择性没有不利影响。由于低温条件的需要，在生产规模上可能存在无法使用的化学物质。展望生产环境，这种方法有可能在很大程度上降低能源需求，同时降低这种合成路径相关成本。

原则7　可再生原料的使用

在合成研究中使用可再生原料是一个相对较新的领域，然而，其在流动条件下的应用实例已经逐渐出现在文献中。利用双相流动技术，Brasholz和Tsanaktsidis等人展示了合成呋喃衍生物的能力，例如使用来自可再生原料的5-（氯甲基）糠醛37（图19）。在130℃的盐酸溶液中，蔗糖38以18.0 g/min的速率脱水为5-（氯甲基）糠醛37。

图19利用可再生原料合成增值呋喃衍生物

作者还报道了使用2.0M HCl和MeOH作为反应溶剂从D-果糖40合成乙酰丙酸39的能力。在反应器温度140℃下反应80分钟，以72%的产率得到目标化合物，其中5-羟甲基糠醛41的含量为11%（方案20）。

图20流动条件下由D-果糖40合成乙酰丙酸39

展望原料的可再生性，从水中生成氢及其随后在氢化反应中的应用是流动化学界非常感兴趣的一个领域。

原则8 减少保护脱保护步骤

减少合成化学的环境负担的一种方法是开发需要尽可能少的或无保护基团步骤的方法学。

虽然保护基团化学本质上原子经济性不高，但Wild等人开发出一种新的，可重复使用的非共价N-保护基策略，并与连续流动相结合，高产率、高选择性地合成了邻乙酸酪胺42。比较而言，当在不存在保护基的情况下进行反应时，产物则是酪胺乙酸酯42（23%）的混合物、N-乙酸酪胺（12%）、二乙酸酪胺（20%）和剩余原料（45%）的混合物。

利用基于固定化冠醚的非共价N-保护策略，作者能够对双功能化合物进行N-保护。反应后可释放得到衍生化的胺。以酪胺42的O-乙酰化为模型反应，作者评价了方案21中概述的合成策略。以定量收率和选择性得到目标化合物42。此外，使用有机碱43作为释放剂，使冠醚空腔自由以供后续使用。虽然固体负载的试剂可以在搅拌的容器中使用，但在之中会发生机械降解，使每一步后的有效恢复成为问题。此外，与使用填充床反应器相比，釜式反应需要大量的溶剂和试剂。同时在实验室级别的技术，如"捕获和释放"，证明可以方便地获得高纯度材料，在生产级别，在评估工艺的环境影响时，还必须考虑用于制备和再生固体支撑材料的工艺。

图21 在流动条件下用于胺的非共价保护反应

Kim等人报道了无保护基团的有机锂衍生物的合成和反应的流动反应器方法（图22）。.在传统的釜式反应中，用有机锂试剂处理酮会导致其反应。通过精确控制微型混合器中的反应时间（<0.003s），,作者证明了从具有酮基结构的底物生成芳基锂中间体的可能性，而不需要形式保护。这在使用搅拌反应器时是不可能的。随后在制备衍生物44的过程中证明了所开发的方法的合成效用。通过一种用于合成天然产物Pauciflorol F 45的中间体（图22）的无保护微反应策略，作者能够以81%的产率合成化合物45，效率为12.7g/h。

图22衍生物44的无保护基合成，该衍生物44是合成Pauciflorol F 45的关键成分

增强的控制微反应器使得用户能够利用反应速率的细微差别，以便在竞争性反应中选择所需的合成途径。因此，这一方法对于现代合成化学家来说具有很大的潜力，可以实现无保护基团合成。

原则9：催化

催化是一种强有力的合成工具，用于提高反应的效率和选择性。然而，确定合适的反应条件、催化剂载量和类型可是既费力又会消耗大量的昂贵材料。考虑到这一点，微流反应器是有利的，因为它们能够朝着底物和底物阵列快速筛选催化剂，同时最小化所需的催化剂体积。选择战略实例来说明与在流动条件下进行催化过程相关的优势。

利用Cu/Pd催化剂体系，Underwood和Goo?en等人描述了在流动条件下进行的联芳基脱羧合成的新合成策略的发展（图23）。当在釜式条件下尝试时，观察到很少的C–C键形成（6%），以脱羧为主，得到硝基苯46为主要产物（方案23）。相比之下，在管式流动反应器中，在相同反应条件下，以71%的收率分离出联苯产物47，未观察到硝基苯产物46的生成。

除了使用均相催化剂外，作者还描述了在流动反应器中使用多相催化剂作为提高催化剂回收和再循环的简易性和效率的方法。已经采用了几种方法将催化剂结合到反应器中，包括填充床、块整料和壁涂覆系统（Au膜、聚合物刷、沸石和Pd纳米颗粒），以利用在微通道装置中获得的高比表面积，开辟了设计和评估新型选择性催化剂类型的方法。

图23 脱羧联芳基合成及伴随的脱羧副产物46

生物催化   虽然生物催化剂非常有效，特别是在立体选择性反应方面，但是与其使用相关的成本在某种程度上限制了其在工业中的应用。然而，研究人员表明，通过使用连续流动反应器，使用少量且昂贵的生物催化材料73就可以得到关于反应动力学，底物特异性和操作稳定性的详细信息。此外，研究人员已经证明，使用连续流技术在实验室规模级别筛选生物催化工艺，可以很容易地将其放大到生产规模。

使用先前开发的聚合物刷作为表面进行官能化，Vancso等人证明了有效结合脂肪酶生物催化剂（Candidia rugosa Type VII）的能力。在硅玻璃微反应器的壁上。使用BCA测定对装置进行评估，其固定化能力为

3.25–4*10的负8次方微克每平方微米。固定化的生物催化剂一般与游离的生物催化剂相比活性降低。利用改进的微通道反应器，作者能够确定乙酸硝基苯酯的水解为一级反应，提取速率常数为22*10的-3次方每秒。He等人将双相流动与固定化脂肪酶相结合。证明了在80℃下生物催化水解4-硝基苯基丁酸酯的能力，在480小时内活性没有损失。

一个早期的生物催化流动过程的例子是由Orsat等人报道脂肪酶催化合成（E）-乙酸视黄酯48，它是制备维生素A的中间体（图24）。从1，6-二醇49开始，作者使用固定化手性酶L2-C2 50作为生物催化剂，乙酸乙烯酯51在丙酮中作为酰化剂。采用小型填充床反应器，作者能够以99%的产率和>97%的选择性合成（E）-视黄醇乙酸酯48，提供每日49g的生产量。将该技术扩大到微型工厂，作者使用了120克生物催化剂50，并评估了反应器的长期稳定性。几天后，他们观察到生产效率下降，确定是原料杂质导致的失活。增加保护预柱，在不需要更换预柱的情况下，可以在100天的时间内以10克每分钟（1.6公斤每天）的效率运行该系统。通过蒸馏乙醛和精馏残留的乙酸乙烯酯51实现与目标产物48的分离，并允许乙酸乙烯酯重复使用。

图24维生素A关键中间体的生物催化合成

虽然在开发手性有机催化剂方面已经进行了大量的研究，不过生物催化剂更高效地提供了最终的合成路线与更纯的对映体产物。Rutjes等人利用含有羟腈酶粗酶裂解液在玻璃微结构反应器中评价了一系列（S）-氰醇的合成。采用含醛（加内标）的有机相和含有氰化钾和酶裂解物的水溶液，固定反应时间（12.5分钟）在两相连续流的条件下，研究了对底物的反应性。其实验结果为芳香族底物的ee>95%，脂肪族醛的ee约为85%。同时利用P.amygdalus对（R）-氰醇的合成进行了研究。使用自动筛选平台减少生物催化剂消耗，这种方法当为特定转化选择合适的生物催化剂时，具有重要的参考价值。

图25  在两相流条件下开发的氰醇的生物催化合成

原文：Continuous flow reactors: a perspective，Green Chem., 2012, 14, 38，DOI: DOI: 10.1039/c1gc16022b

【公司简介】

作为荷兰Chemtrix微通道反应器（适合液液气液快速反应），英国AM连续多级搅拌反应器（适合气液固多相慢反应），瑞典SpinChem旋转床反应器（酶催化，固定化酶，催化剂需要回收的反应），澳大利亚CSIRO催化剂固定化连续反应器（适合催化剂固定的连续流反应），比利时Creaflow光催化反应器（气液固光催化反应），英国C-Tech电化学连续反应器，英国Nitech连续结晶器，德国CINC连续萃取分离器，英国AWL连续过滤器在中国区的独家代理商和技术服务商，深圳市一正科技有限公司为广大高校和企业提供连续合成、在线萃取、连续结晶、在线过滤干燥、在线分析等整套连续工艺解决方案。

公司与复旦大学、南京大学、中山大学、华东理工大学、南京工业大学、浙江工业大学、河北工业大学等高校研究机构合作成立微通道连续流化学联合实验室，致力于推动连续流工艺在有机合成、精细化工、制药行业、能源材料、食品饮料等领域的应用，合作实验室可以为客户的传统间歇釜式工艺在连续流工艺上的转变提供工艺验证、连续流工艺开发工作，促进制药及精细化工企业由传统间歇工艺向绿色、安全、快速、经济的连续工艺转变。

公司与荷兰Chemtrix B.V.在浙江台州、江苏南京合作组建了连续流微通道工业化应用技术中心（以下简称“工业化技术中心”），旨在打造集连续流微通道工艺开发、中试试验、工业化验证、技术交流于一体的综合性连续流微通道应用技术服务中心，以为广大生物医药企业、化工类企业提供专业、完善的智能化连续流工艺整套系统解决方案及一流的技术服务方案。

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Continuous Flow Reactors_A Perspective