【背景介绍】

长期以来，化工行业一直被社会大众认为是“肮脏”的。因此，在过去的二十年里，科学家通过进行了大量的研究，致力于开发更加绿色的化学合成技术，用以减少化学工业所产生的废物。

2007年，隶属于美国化学学会（ACS）的绿色化学研究所（GCI），与一系列全球制药公司建立了一个圆桌会议。该会议列出了需要研究以促进可持续制造业发展的几个关键领域，其中连续化处理的重要性得到承认，并被列为研究活动的主要关键领域。

虽然在制药工业中间歇过程和分段单元操作仍为主流，但是从石油化工和食品工业中我们仍然可以学到很多东西，在这些工业中，连续加工被广泛地用作保持生产力的一种手段，其特点是效率高而成本低。考虑到这些因素，人们对发展可连续性技术产生了兴趣。与在过去一个世纪中变化很小的间歇反应技术不同，对连续流动反应器是的研究可谓日新月异，并很有可能会改变合成化学的进行方式。

连续流动反应器具有显著的加工优势，包括更好地热管理、混合控制和进行极端反应条件的能力。因此，通过减少所用溶剂的体积，同时保持对反应温度的控制，可以强化合成过程。让我们跟随Chemtrix BV公司的Charlotte Wiles和英国Hull大学Paul Watts的脚步，探讨连续流技术在化学工业的可持续生产中所发挥的作用（该篇综述Continuous flow reactors: a perspective发表于Green Chem., 2012, 14, 38，DOI: DOI: 10.1039/c1gc16022b）。该篇综述以Anastas等人概述的绿色化学的十二项原则为主线。讨论流动反应器技术的潜力，其十二项原则为：（打*的是在本文中讨论的）。本次讨论原则11-12，终结篇。

【十二项原则】

* 1. 预防浪费:防止浪费胜于生产后的处理。

* 2. 原子经济性:合成方法的设计应最大限度地将所有材料归入最终产品。

3. 危险性较低的化学合成:合成方法应设计为使用和生成对人类和环境毒性很小或没有毒性的物质。

4. 设计更安全的化学品:化学产品的设计应实现其预期的功能，同时尽量减少其毒性。

* 5. 更安全的溶剂和助剂:应避免使用辅助物质，必要时应无害。

* 6. 能源效率设计:应认识到化学工艺的能源需求对环境和经济的影响，并应将其降至最低。

* 7. 可再生原料的使用:只要在技术上和经济上可行，原料就应是可再生的。

* 8. 减少衍生化步骤:应避免不必要的衍生化操作，因为这些步骤会产生浪费。

* 9. 催化:催化过程（尽可能具有选择性）优于加入化学计量的试剂。

10. 降解设计:化学产品的设计应使其在功能结束时能够分解为不会在环境中存留的无害产品。

* 11. 污染预防的实时分析:过程中的监测和控制，以尽量减少有害物质的形成。

* 12. 使用更安全的化学物质用于事故预防:化学反应中使用的化学物质应尽可能降低化学品事故的可能性，如泄漏、爆炸和火灾。

原则11 污染防治的实时分析

生产过程的一个关键要素是对产品质量的确认。如果一个过程的某一部分偏离了设定的条件，比方说加药速率、温度，则必须检测到变化，并知道对整个过程的影响。考虑到这一点，过程分析提供了实时监控过程的能力，易于识别与生产目标的偏差，允许操作人员更快速地解决问题，并在大量材料被破坏之前转移出不符合规范的过程流。除了提供产品质量管理外，过程分析工具（PAT）也是生产环境中的一项重要安全措施。虽然在线拉曼光谱和红外光谱等PAT技术在工业过程监测中得到了广泛的应用，但这些技术在合成研究实验室中尚未得到广泛的应用，但它们有可能极大地提高人们对工艺的研究水平。

拉曼光谱：为了证明拉曼光谱的综合效用，Nordon和Mozharov等人将一个微型反应器与一个拉曼光谱仪耦合起来，作为收集实时反应信息的一种手段。确定反应级数和速率。以氰乙酸乙酯与苯甲醛27在碱催化Knoevenagel缩合反应为模型反应，在40℃条件下，很容易确定观察到的反应速率k=0.24 mol-0.1 dm0.3 s-1。

红外光谱：Jensen和同事报告了一个在线FTIR的早期例子，将微型反应器安装到标准台式仪器的样品架上。研究人员将它们耦合到连续流动反应器的出口，对工艺流程进行实时分析。ReactIRTM（Mettler Toledo）系统已广泛应用于Baxendale实验室，用于监测短寿命的反应中间体。

质谱法: 将微型反应器直接耦合到质谱仪的喷雾毛细管上，Santos等人能够识别和表征Sandmeyer反应的中间产物；证实了这一有争议反应的机理（图26）。在与ESI-MS仪器源直接相连的T型混合器中，异硝基乙酰苯胺52与硫酸53发生反应，作者能够对反应器出水进行取样，对样品的分析时间<2.0s。进而作者确认反应是通过之前未经确认的某种阳离子物种进行的。

图26模型反应用于演示识别短寿命中间体

除分析仪器外，还报告了在流动反应器中使用专用传感器的例子，作为监测可能与化学转化有关的传导变化的手段。由于这些传感器的特殊性质，它们相对便宜，因此在监测连续流动过程方面显示出巨大的潜力。

原则12：预防事故、安全化学

流动化学最令人感兴趣的潜在方面之一是通过反应器工程提高合成转化的安全性。

Ebrahimi等人84调查了不稳定过羧酸的产生情况，这些过羧酸在漂白剂和消毒剂中被用作氧化剂；将安全评级与釜式过程进行了比较。此外，作者还探索了开发微处理系统的可能性。得出结论认为，这种操作方式将减少危险，降低运输这些不稳定材料相关的成本和环境负担。

除特种化学品生产外，气液反应的安全性也大大被提高。在这之前，在日常合成实验室中进行这类反应是会收到限制的。

氢化：虽然氢化是合成上最有用的转化之一，但与操纵H2气体具有一定的危险，以及反应往往需要利用压力，这意味着需要采取严格的安全预防措施。为了解决这个问题，剑桥大学（University of Cambridge）的研究人员开发了一种"管中管"（tube in tube）反应器原型，该原型采用了一种可透气的聚四氟乙烯AF-2400管放在薄的聚四氟乙烯管当中。使用这种方法，作者能够通过外管输送H2，与流经内管的流体有效接触。使用Crabtree的催化剂或Pd–C，证明了该装置用于均相和多相加氢的技术的可行性。前者保留时间为160秒。后者为110–250分钟。

再次使用基于毛细管的系统，这一次来自GC柱，Kreutzer等人证明了消除轴向分散的能力，利用气液分段流获得目前用常规技术无法获得的产品选择性。通过研究3-甲基-1-戊烯-3-醇54的加氢反应，作者采用钯浸渍的G-Al2O3-55壁涂层作为催化剂。并考察了反应时间对产物分布的影响。在一天的过程中，作者能够优化他们的系统，以达到78±2%的最大产率。这与以前的动力学模型研究的结果（图27）是一致的。在随后的实验中，将该技术应用于脂肪族叠氮化物的氢化，由于所产生的胺是潜在的药物分子。

图27氢化3-甲基-1-戊烯-3-醇54获得的过氧化产物的图示

当讨论商业上可用的流动化学设备时，更常见的设备是H-cubeTM（匈牙利Thalesnano）。其主要原因是，这是一个长期存在的实验室问题的工程解决方案。随着实验室安全成为现代研究人员最关心的问题，开发一种专用的设备，在实验室内就能够通过从水中原位生成氢来进行氢化，而不再需要H2气瓶。进一步提高操作人员的安全性。在过去5年中，该设备已用于一系列气液固三相还原，如硝基、烯烃、炔烃、肟和腈。还有脱苄基和氘代反应。这些例子表明，该连续流装置不仅提高了工艺安全性，而且大大缩短了反应时间。提高催化寿命和增加产品的选择性。图28说明了Tarleton等人在合成2-苯基-3-（1H-吡咯-2-基）-1-丙胺中使用H-cubeTM的最新实例。有关流动化学领域最新进展的讨论，请参考Kappe和合作者的综述文章。

方案28在流动条件下用于制备合成感兴趣的吡咯的关键氢化步骤

氧化：由于与在生产规模上使用气体（如氧气）相关的安全问题，化学工业在过去错过了直接氧化路线来制备药用分子的机会。通过应用流动反应器技术，研究人员展示了与这种新思维方式相关的工业优势。

Hii等人利用商业上可获得的管式反应器，评价了Ru催化的苄醇和烯丙醇的氧化成醛（和酮）的反应，其选择性大于99%。使用空气（15 bar）作为氧化剂代替O2，反应的选择性没有变化；说明对卤化物和杂原子（S和N）的耐受性.在扩展应用中，作者开发了串联氧化（90℃，1h）和烯化（3h）。这可以在不切换溶剂的情况下进行（图29）

图29在甲苯中进行的串联氧化和烯化反应的实例

同时，Johnson、Yates和Stahl报道了利用稀氧源（N2中8%O2 57）进行醇好氧氧化的连续流动工艺的开发，该工艺的灵感来自于大规模选择性氧化工业方法。该技术的另一个优点是，作者在爆炸区外操作，这意味着避免了钯催化剂分解为钯金属，从而使得催化剂可以再循环。

臭氧分解：另一个未充分利用的合成转化是臭氧分解，其中烯烃很容易转化成醛或羧酸。这一现象的主要原因是臭氧的处理和处置过程中存在的危险，阻碍了研究人员广泛采用这种绿色氧化剂。

正如在氢化反应中所观察到的那样，实验室流动设备也可用于臭氧溶解的商业用途，Gavriilidis等人、Glasnov等人最近实现了1-癸烯在-10 C条件下臭氧化得到壬醛的反应，并实现了苯乙烯和苯甲硫醚的高产量臭氧分解，由此开发的方法适用于每天最多10克氧化物质的制备（图30）。

方案30在流动条件下实现的苯甲硫醚58的选择性臭氧分解反应

通过在受控的气体处理和合适的猝灭剂（如三苯基膦）下进行此类反应，臭氧分解物有可能成为合成化学家工具箱中的另一种常规添加剂。

氟代反应：由于使用氟气所带来的危害，研究实验室并不经常进行小有机分子的直接氟化。然而，在过去的15年里，杜伦大学的研究小组开发了一系列微结构流动反应器，在这些反应器中，它们能够安全有效地使用F2进行直接氟化。Sandford等人首次报道了在4-氟吡唑衍生物的合成中，将气液和液液反应步骤结合起来的反应。（图31）. 第一步反应在镍微反应器中进行，采用含10%F2的氮气流作为氟化试剂，实现了2的选择性氟化，4-戊二酮60定量转化为3-氟戊烷-2，4-二酮61。然后将镍反应器的输出连接到T形件，其中肼衍生物的溶液（1.5当量）在乙腈中加入乙醇或H2O，在PTFE管式反应器中进行环化反应。使用这种方法，作者能够以中等到高产率（66-83%）获得4-氟吡唑衍生物。产品纯度通过离线19 F NMR光谱分析测定。

方案31用于合成4-氟吡唑的选择性氟化

除了气液氟化物之外，几位作者还报道了使用DAST（（二乙胺基硫）氟化物62）等试剂的液液氟氟代反应。Seeberger等人报道了一项综合研究的细节，他们证明了氟化可以在简单的PTFE管式反应器（体积=16毫升）中进行。通过在T型混合器中将底物与DAST 62混合，然后使用NaHCO3进行淬灭。图32展现了对复合醇63进行转化的实例，由此以6:1的非对映异构体混合物的结果获得目标氟化类似物64。

图32在流动条件下使用DAST 62对醇类进行氟化

通过上述实例不难发现，使用流动反应器技术，不仅增加可燃气体生成和操作的简易性，而且使得液液相反应的安全性也有所提高。以下部分包括几个应用于精细化学品和药品大规模生产的技术实例。

生产级规模工艺过程

从所提供的示例中可以清楚地看出，连续流处理的优势在于，可以让研究人员使用自制或商用平台访问一系列在以前难以实现的反应。在生产方面，反应器的安全是关键，由于技术的基础是容易地将台式工艺扩大到生产，因此毫不奇怪，精细化工和制药工业报告了一系列大规模生产级的例子。

液液相反应

在微反应工程的早期例子中，Kirschneck和Tekautz等人报告了安装Starlam 3000静态微型混合器和管式反应器以进行两相工业反应的情况。之前是在10m3的釜式反应器中以每小时1800kg的处理量进行，反应时间为4小时。作者使用连续流技术能够将系统生产率提高一倍，达到每小时3600 kg，并显示出显著的节能效果。在论文提交之时，该系统已安装了18个月，而且一直在运行，没有报告任何运行问题。在使用十个月后，将混合器从系统中拆除，经检查未发现腐蚀。论证了微结构反应器在精细化工生产中的适用性。

De Mello等人在实验室规模实现了微反应器用于偶氮染料连续流动合成。其强调由于在原位进行重氮化，进而提高了操作者的安全性。该技术随后被开发用于在连续流动条件下使用Sandmeyer

反应将苯胺转化为芳基氯。在这项初步工作的基础上，Wille等人采用了三相中试装置来合成未公开的偶氮染料，该偶氮染料能够以每小时30L的处理量进行操作。Pennemann等人随后描述了在生产Yellow-12/65中使用连续流技术，并提升了反应效果。在所报告的各项指标中，粒度分布、光泽度和透明度均有所改善。

对于高能材料的生产，Loebbecke等人。描述了用于硝酸酯合成和下游加工的微型反应工厂的建造。由于材料的放热性，作者建造了一个远程控制的反应器，并对一种未公开的材料进行了优化。并能够对以前未调查的工艺参数进行评估。一旦确定，最佳工艺条件就可以被应用到自动化多用途工厂，在那里进行爆炸性材料的连续合成。包括下游工序，如清洗或萃取。利用这种方法，作者能够以每小时9kg的产量合成诸如三硝基甘油这样的药用中间体。

在制备候选药物66的关键合成步骤中，伴随着温度显著升高（180至445℃）的现象，百时美施贵宝公司的研究人员提出，可以通过应用连续流开发出一种安全的工艺。他们在加热到220℃的不锈钢管反应器中，研究了反应时间（3.5~17.7min）对炔丙基醚（67）Claisen重排为6-氰基-2，2-二甲基色烯基（68）的影响。在探索的所有条件下观察到>96%的转化率（方案33）。

图33 Claisen重排，合成苯并吡喃的钾通道激活剂的关键步骤

通过增加反应器体积，作者很容易地对该过程进行了放大，在每小时7kg的处理量下，以91%的产率提供了苯并吡喃68衍生物。通过控制反应的放热，作者也能够提高所生成产品的质量，在四个40克批次中纯度均超过96%。

气液相

除了实验室规模的臭氧分解反应之外，Roberge等人最近公布了在流动条件下进行的吨级臭氧分解反应的细节。观察菊酯69的转化，如图34所示，作者能够开发出一种安全的方法来合成相应的醛-一种杀虫剂的关键中间体。利用450升环流反应器，酯与臭氧71安全反应，进而优化至产量为每天0.5吨。

图34将菊酯69氧化为醛70，醛70是合成杀虫剂的关键中间体

为了减少釜式反应中与关键氧化步骤相关的析出问题 Laporte和等人开发了用于合成6-羟基丁螺环酮72的三阶段连续流方法（图35）。利用预先制备的烯醇盐73，在-10℃的反应器温度下，研究了它与氧气的反应，并加入亚磷酸三乙酯74得到目标产物。转化率为65–70%；通过二次加入O2，该比例很容易增加到85-92%；提供每天300g的产出效率。与之前的过程相比，反应时间减少到5分钟，节省了大量成本。

图35 6-羟基丁螺环酮72的连续流的合成路线

流动反应器技术的挑战

虽然从所提供的实例中可以看出，流动反应器技术是一种新兴的技术，在未来几年将使许多合成研究人员受益，但Ley等人最近的一份出版物简洁地结合了连续流动处理的优缺点的实际描述。在本论文中，作者强调，一方面，与低温条件下的反应性能相关的加工优势，而不需要液体N2或干冰浴。另一方面，作者详细介绍了与高腐蚀性试剂的操作相关的挑战，以及防止中间产物和产品在反应器线圈内沉淀所需的准备。一项克服这些挑战的工作，通过分段连续流工艺，可以快速制备最高产物浓度为0.2M的频哪醇硼酸酯，产率和纯度结果均很好（图36）。

图36:分段连续流条件下频哪醇硼酸酯的合成路线图解

流动反应器研究的另一个重要方面是需要选择正确的反应器。在众多可用的反应器中，用户必须为手头的任务选择正确的反应器。需要考虑润湿材料类型、泵送机制、反应器尺寸和混合器类型。Browne等人的例子说明了这一点。其中在管式反应器中操作浊液是不合适的，但是N-碘吗啉的氢碘化物盐75（图37）可以以每周3.9 kg的生产量有效制备的。然而，即使在这种情况下，也必须注意，由于采用的泵送技术，需要均相溶液来投加试剂。

图37在搅拌式细胞反应器中对吗啉76进行碘化反应，得到N-碘吗啉75的氢碘酸盐

总结

化学工业要想实现Continuous Flow Reactors_A Perspective其在开发可持续工艺方面的潜力，就必须继续加强研究化学家和工艺工程师之间的联系。因此，展望未来，化学行业在的保持高质量的生产的同时，重点应集中在开发减少浪费和提高可持续性的工艺上。

通过改进过程控制，连续流方法不仅从环境的角度，而且从质量、安全和经济的角度，都有能力在化学行业的革命中发挥不可或缺的作用。化学工作者们需要开展进一步的工作，以解决与浊液的操作以及溶剂和催化剂的回收相关的挑战，从而扩大可从流动技术中受益的反应种类。

原文：Continuous flow reactors: a perspective，Green Chem., 2012, 14, 38，DOI: DOI: 10.1039/c1gc16022b

【公司简介】

作为荷兰Chemtrix微通道反应器（适合液液气液快速反应），英国AM连续多级搅拌反应器（适合气液固多相慢反应），瑞典SpinChem旋转床反应器（酶催化，固定化酶，催化剂需要回收的反应），澳大利亚CSIRO催化剂固定化连续反应器（适合催化剂固定的连续流反应），比利时Creaflow光催化反应器（气液固光催化反应），英国C-Tech电化学连续反应器，英国Nitech连续结晶器，德国CINC连续萃取分离器，英国AWL连续过滤器在中国区的独家代理商和技术服务商，深圳市一正科技有限公司为广大高校和企业提供连续合成、在线萃取、连续结晶、在线过滤干燥、在线分析等整套连续工艺解决方案。

公司与复旦大学、南京大学、中山大学、华东理工大学、南京工业大学、浙江工业大学、河北工业大学等高校研究机构合作成立微通道连续流化学联合实验室，致力于推动连续流工艺在有机合成、精细化工、制药行业、能源材料、食品饮料等领域的应用，合作实验室可以为客户的传统间歇釜式工艺在连续流工艺上的转变提供工艺验证、连续流工艺开发工作，促进制药及精细化工企业由传统间歇工艺向绿色、安全、快速、经济的连续工艺转变。

公司与荷兰Chemtrix B.V.在浙江台州、江苏南京合作组建了连续流微通道工业化应用技术中心（以下简称“工业化技术中心”），旨在打造集连续流微通道工艺开发、中试试验、工业化验证、技术交流于一体的综合性连续流微通道应用技术服务中心，以为广大生物医药企业、化工类企业提供专业、完善的智能化连续流工艺整套系统解决方案及一流的技术服务方案。

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Continuous Flow Reactors_A Perspective