【背景介绍】

近期，Cidara Therapeutics公司的David L. Hughes回顾了2016年和2017年专利文献中披露的使用至少一个连续流步骤的已批准药物的合成路径。将相关内容整理为综述发表在了期刊《Org. Process Res. Dev》（Org. Process Res. Dev.2018, 22, 13）上，其文章主要提及了七个药物，不同公司利用流动化学技术对各个药物的合成方法进了改造，并都取得了不错的效果。

1、Rempex 制药公司采用流动化学实现vaborbactam（治疗复杂的细菌性尿路感染）连续合成（提升非对映立体选择性，纯度，回收率和产率）

Rempex 制药公司（现已被Medicines公司收购）于2015年发现了vaborbactam并提出了vaborbactam的合成路线（图1）[1]，经过FDA的批注，目前vaborbactam作为美罗培南的联合用药用于治疗复杂的细菌性尿路感染。

vaborbactam的合成路线主要有六步。由脂肪酶催化1的消旋体得到1；铱催化1与频那醇硼酸酯反应生成硼酸酯2；并将其转化为蒎烷二醇硼酸酯3；在95 ~ 100℃的温度下，进行了3的Matteson homologation，立体选择性地插入了一个CHCl基团，得到85/15的非对映体混合物；之后用LiHMDS对氯进行亲核置换，得到硅胺5；再与2-噻吩乙酸反应得到6；随后盐酸对硅基的去保护，形成了环硼酸盐，同时维持住了维持了85/15的非对映体比。最后通过两相水/ 乙酸乙酯体系的结晶，即可将vaborbactam纯度提升。

图1  aborbactam的合成路线

Matteson homologation包括两个步骤:低温形成硼酸盐络合物，同时进行氯的立体选择性置换。这种重排通常是由路易斯酸介导的，使用ZnCl2通常可以提高非对映选择性，其可以在过渡态发生螯合作用。机理见下图（图2）。

图2 Matteson homologation的反应机理

【流动化学的应用（图3）】

在1号反应管中，n-BuLi的庚烷溶液与THF混合冷却至- 60℃。（为了防止n-BuLi在低温下析出，有必要使用THF作为共溶剂）。1号反应管的出口直接进入2号反应管，在THF中引入二氯甲烷，形成39%的LiCHCl2溶液。2号反应管的出口直接流入3号反应管，加入29%的化合物3的溶液（溶剂为庚烷/THF=1:10）。然后将3号反应管出口直接通入20℃，浓度为0.7 M 的ZnCl2的THF溶液中进行淬灭。虽然ZnCl2淬灭也可以在流动中进行，但流动处理的产率比分批处理低，且变化较大。

图3 流动化学中的Matteson homologation

之后的分离是通过批处理进行的。淬灭后的溶液先用浓度为1M HCl的水溶液洗，再用碳酸氢盐洗和水洗，然后将有机层浓缩成油状物，直接进行下一步使用。该专利共完成12个GMP批次，平均产率89%，共生产880公斤化合物4。除了相对于批量生产模式有显著的生产力提高外，连续过程还提供了更好的非对映选择性(95:5 vs 85:15)、产率(91% vs 75%)和重现性。当反应在流动中进行时，目前提高选择性的机制还不明确，但可能是由于改进了混合和温度控制。

【总结】

原料药生产采用流动化学相对于间歇反应具有潜在的优势:

• 安全地实现强放热反应的丁基锂反应;

• 极大提高纯度和选择性;

• 可较好地引入PAT和自动化;

• 减少设备占用空间

• 减少人为操作和 环境影响。

参考文献：Applications of Flow Chemistry in Drug Development: Highlights of Recent Patent Literature，Org. Process Res. Dev.2018, 22, 13

【一正科技简介】

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公司与复旦大学、南京大学、中山大学、华东理工大学、南京工业大学、浙江工业大学、河北工业大学等高校研究机构合作成立微通道连续流化学联合实验室，致力于推动连续流工艺在有机合成、精细化工、制药行业、能源材料、食品饮料等领域的应用，合作实验室可以为客户的传统间歇釜式工艺在连续流工艺上的转变提供工艺验证、连续流工艺开发工作，促进制药及精细化工企业由传统间歇工艺向绿色、安全、快速、经济的连续工艺转变。

公司与荷兰Chemtrix B.V.在浙江台州、江苏南京合作组建了连续流微通道工业化应用技术中心（以下简称“工业化技术中心”），旨在打造集连续流微通道工艺开发、中试试验、工业化验证、技术交流于一体的综合性连续流微通道应用技术服务中心，以为广大生物医药企业、化工类企业提供专业、完善的智能化连续流工艺整套系统解决方案及一流的技术服务方案。

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9、Applications of Flow Chemistry in Drug Development Highlights ofRecent Patent Literature