【实验背景】

一个多世纪以来，肼一直被用作合成有机化学中的加氢试剂。特别是，在强碱中使用联氨将醛和酮中的羰基官能性转化为亚甲基的反应（Wolff-Kishner还原），引起了化学家们相当大的兴趣。最初的方法要求预先形成并分离相应的腙，然后将它们加入热碱溶液中。而之后，科学家们已经发展了好几种改良方法，其中黄鸣龙改良法是目前最常用的方法。

与原先的Wolff-Kishner方法相比，在KOH或NaOH存在下，在高沸点溶剂如二甘醇中使用水合肼代替高爆性的无水肼，使得该过程更加安全。此外，该方法通常可以避免在实际还原步骤之前对不稳定腙中间体进行分离。

黄鸣龙方法一般分为三个阶段，首先，在回流条件下，底物过量的水合肼反应形成腙。为了使平衡向腙中间体移动，需要提高温度，以除去生成的水和残留的水合肼。在腙的形成过程中，通过腙与羰基化合物反应生成吖嗪副产物通常是一个问题(图1)。第三阶段是在KOH(180oC)中不可的逆热还原反应，快速释放氮气的过程。

图1 Wolff-Kishner还原的黄鸣龙改进

与其他还原脱氧方法相比（如克莱门森还原反应法，使用含有路易斯酸的金属氢化物的方法，以及金属催化的氢化反应），Wolff-Kishner还原法可能是最有吸引力的一种还原方法，因为肼作为还原剂的成本较低，原子效率高。然而，从工业生产的角度来看，该方法的安全问题以及对反应器材料兼容性是值得改进的。

水合肼是一种剧毒、具有潜在致癌性和腐蚀性的液体，沸点相对较低(120°C)，而要求反应温度需在180-200°C左右。采用连续流动技术可以通过消除气体顶空并降低操作人员的接触风险来解决这一问题。而且连续流技术还能够从实验室规模无缝转换到工业规模，这大大减少了从发现到制造的时间。这些优势是制药工业在原料药(API)生产中实施连续工艺的主要驱动力。

此外，微通道连续反应器还具有较宽的温度窗口和较高的耐压性，再加上它们特殊的质量控制和传热能力，使这些反应器成为在工业规模反应中强化条件(”新工艺窗口”)的理想工具。高温/高压工艺需要坚固的反应器材料，通常用不锈钢盘管或其他特殊合金进行。然而，由于联氨在金属的存在下会分解，应避免将不锈钢作为反应器材料。在Wolff-Kishner反应中，玻璃的使用也不理想，因为高浓度的碱会在高温下造成玻璃的蚀刻。

近年来，烧结碳化硅（SiC）作为一种替代玻璃或不锈钢的反应材料在有机合成中得到了越来越多的应用。这种化学惰性和耐腐蚀的先进陶瓷材料以其高的有机合成热导率和极低的热膨胀系数而著称，可以在极高的温度下使用由SiC制成的流动反应器也已经在制药工业中使用，以安全和可伸缩的方式处理氟气。之前我们在我们公众号中报道过的一个定制的碳化硅微反应器(容积470μL)，用于在连续流动条件下实现Wolff-Kishner还原。在他们的研究中使用了卡比醇(二乙烯乙二醇单乙醚)作为一种高沸点溶剂(bp245oC)，因此需要色谱分离得到纯的还原产物。由于反应器内部体积小，该方法只能达到0.85-9.3mmol/h的产出。

奥地利的连续流合成与工程研究中心(CCFLOW)最近报道了一个安全和可扩展的Wolff-Kishner方法。在连续流条件下使用荷兰Chemtrix通用的模块化实验室规模的Protrix碳化硅反应器，它提供了无缝衔接的扩大反应规模的能力。一个可扩展的、安全的连续流工艺是在制药和相关化学工业是很有吸引力的。

大规模的Wolff-Kishner还原迄今为止鲜有文献报道。因此，一个可扩展的、安全的连续流动过程对制药和相关的化学工业具有重要的意义。烧结碳化硅的高压稳定性使其在高T/p条件下可用甲醇作低沸点溶剂。这种溶剂调节不仅可以处理浓度较高的底物进料，进而提高生产率，而且由于纯度较高，还可以进行简单的萃取产品分离。

文章发表在Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 2445?2455（DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00336）。

【结果及讨论】

釜式反应优化：在进行Wolff-Kishner还原流动可行性研究之前，作者使用密封的10毫升SiC反应小瓶在釜式微波反应器中进行了详细的优化研究。优化条件可转化为可扩展的高温高压连续流的条件，遵循从“微波到连续流”的模式。

2009年，作者小组报道了在高温高压釜中安全使用碳化硅作为微波反应釜材料。碳化硅是一种强微波吸收剂，可以通过混合物加热将产生的热能快速转移到反应釜中，从而使反应釜温度达到相当高的温度(高达300°C)，从而模拟了高压釜条件。

选择酮(1)还原为(4)作为模板转化反应，对Wolff-Kishner还原(图2)进行了深入研究。完全均匀的反应混合物、短的反应时间(≤30min)和高的产品纯度是微波方法转化为连续流动过程的主要要求。目视检查对反应混合物的均匀性进行了初步筛选实验。

图2 在间歇微波反应器中Wolff-Kishner还原反应

作者最初进行了溶剂筛选，以确定适合流动处理的反应条件。使用不同溶剂配置0.6M的酮溶液，并加入3当量KOH和1.5当量水合肼，在170°C下加热30分钟，通过高效液相色谱法检测到腙中间体2、嗪中间体3、产物4和副产物5(图2)。筛选结果显示羟基溶剂对模型底物1的还原反应活性最高。这些结果与Szmant提出的机理一致，表明溶剂中的羟基在还原机理中起着重要作用。

正如预期的那样，所有典型的Wolff-Kishner溶剂如乙二醇、二甘醇和卡比托提供了均匀的反应混合物。卡比醇的转化率最高(67%)，但溶剂的高沸点(245°C)和低产品纯度(17%未鉴别的杂质)降低了它的适用性。在低沸点溶剂中，MeOH是最好的，它提供了均匀的反应混合物，最高转化率为4(53%)，以及最佳的纯度分布(只有2%的醇5杂质)。

因此，作者认为甲醇作为未来的流动工艺溶剂的选择是合适的。进一步优化了该溶剂的反应温度、反应时间、碱的种类、试剂计量比和浓度等条件。正如预期的那样，高反应温度(170°C)与强碱共同导致了玻璃容器在一次使用后的显著腐蚀。因此，只能选择在碳化硅微波瓶中进行的所有实验。

图3 间歇微波反应器中还原的过程强化。 (a)温度筛选，反应时间保持在30分钟。(b)反应时间筛选，保持温度恒定在190摄氏度。

温度升高到190°C时，转化率显著提高，40分钟后达到86%(图3)。由于反应过程中释放出大量的N2气体和MeOH的高蒸汽压，微波反应器在此温度下达到了30bar的压力极限。与KOH和NaOMe相比，NaOH提供了略微增加的底物转化率。对试剂化学计量学的进一步研究表明，1.5当量的水合肼和3.0当量的NaOH在转化率和试剂经济性方面是最佳的。

通过提高浓度(图4)，可以显著提高转化为所需产品4的转化率。浓度可以提高到1.4M，但进一步的增加将再次受到微波反应器操作压力限制。

结果表明，在微波辐射下，以1.5当量的水合肼和3当量的NaOH溶液为基质1，在MeOH的溶液中，底物浓度0.8-1.0M，190°c条件下，微波辐照30min效果最好。在此优化条件下，加入水和环己烷萃取，将1进行还原，得到产率为79%的产物4(副产物为2%的醇)。

图4 间歇微波反应器中对底物浓度的优化

优化副反应:为了提高反应的纯度，作者进一步研究了副产物和不溶性中间体的形成。已知腙2与底物1反应生成吖嗪副产物，但在有肼存在的情况下，这一过程在高温下是可逆的。尽管如此，由于吖嗪3在室温下沉淀，因此被认为可能会造成连续流系统堵塞。对于连续流动处理来说，不太会造成问题的的是作为副产品的仲醇5的形成。

羰基还原为相应的醇似乎与腙的生成具有竞争性，因此很难排除在肼存在下生成醇的可能性，实验表明，其生成主要是由自由基驱动的。在不同的溶剂中，当底物1在3当量的氢氧化钠存在下加热而不加入水合肼时，可以生成大量的醇5(图5)。此外，醇5的含量在反应过程中形成的强烈依赖于溶剂。关于醇类溶剂的供氢能力可以观察到一个明显的趋势:iPrOH>EtOH>MeOH(图5)。

形成仲醇的一种可能的机制是分子内氢化物转移，类似于Meerwein-Ponndorf-verley型机制。必须指出的是，通过预先形成腙和随后添加碱可以抑制醇的形成。然而，当使用MeOH时，这通常是不必要的，因为Wolff-Kishner还原只生成2%的副产物醇5。

图5 溶剂对醇生成的影响

连续流还原：接下来，作者把注意力集中到优化连续流方法中。为了证明碳化硅作为反应器材料的必要性，作者使用了不锈钢反应器盘管(Uniqsis，FlowSyn)进行了对照实验。如所预期的那样，由于肼在该反应器中不断分解为氮气和水，进而立即形成了气体。因此，所有进一步的实验都只能在商业上可用的模块化荷兰Chemtrix微通道反应器平台( 品牌：Chemtrix，型号Protrix)中进行的。

为了评价连续流动装置的性能，以卡必醇为溶剂进行了初步实验。卡必醇的高沸点的特性(245°C)使得其允许使用相对较低的背压(15-20bar)，出于安全原因，这是系统初步验证的首选。采用高压注射泵(SyrdosHiTecZang)以0.5ml/min的流速将含有酮(0.8M)、3.0当量KOH、1.5当量的水合肼和卡必醇进料液从样品回路泵入反应器，计算停留时间为14min(图6)。混合物在200°C下经过由两个碳化硅平板模块组成的6.91毫升的反应区。

在经过处理的混合物通过可调背压调节器(BPR)(设置为15-20bar)离开系统之前，在另一个SiC模块(3.61mL)中将其冷却到40-50oC，作为冷却区。初步实验在1毫升样品回路(SL)进行，系统压力通过可调整的BPR(Swagelok，0-70bar)维持。

令人惊讶的是，反应结果既不能与报道的结果相比，也不能与釜式微波实验相比(图7，条目1和2)。这可能是由于插入Feedline的小样本回路引起的分散问题造成的。通过将1mLSL转化为4mLSL的简单改变，可以实现反应性能从49%显著提高到74%(图7，条目2和3)。然而，较大的样品回路所导致的较长的保留时间都不能促使反应的完成。

作者假设过大的BPR内容积(约4毫升)和过低流量可能是转化率较低和产品分布不稳定的原因(图7，条目2-5)。反应混合物在连续流中累积，由于N2气体的大量存在，使得反应混合物无法控制地被挤出，进而导致压降。此外，大的内容积也会导致在BPR中的扩散问题。而后，当采用内容积仅为0.16mL的不同可调BPR(Chemtrix，0-60bar)时，滞留问题才得以消除，使反应完全转化，产生了91%的产物4和9%的醇5(图7，条目6)。

图6 使用荷兰Chemtrix的Protrix碳化硅微通道反应器进行Wolff-Kishner还原初始优化研究的连续流程设置示意图

图7 卡必醇为溶剂时的条件优化

我们建立了一个可靠的连续流动装置，目的是通过将流速提高到0.5ml/min来提高反应的处理量。不过，较短的停留时间却降低了反应性能，只能实现76%的转化率(图7，条目7)。只有在相同流量下将温度提高到210摄氏度才能实现完全转换(图7，条目8)。

然而，由于200摄氏度是Protrix碳化硅反应器的推荐温度极限，作者决定避免在以后的所有实验中使用超过200°C的温度。由于KOH在卡必醇中的溶解度有限，通过提高底物浓度来提高产率的方法也不能成功。在提供最佳结果的条件下进行了稳态连续流动实验(图7，条目9)。进料液通过反应器系统直接泵入，在柱色谱法后分离纯化得到纯的四氢萘4，产率为66%(806mg)，相当于1.6g/h的处理量。

尝试以甲醇为溶剂：在200°C左右的反应温度下，将卡比醇(bp245oC)转化为MeOH(bp65oC)，使得Wolff-Kishner还原反应需要更高的背压。因为MeOH的蒸汽压很高(200°C时为38bar)。为了确保在这些极端温度和压力下高腐蚀性混合物的安全运行，制造商提供了一个定制的Protrix碳化硅微通道反应器的高配版本。

对这个改进的反应器系统在强化条件下的进行仔细验证，作者有信心能在高达50bar以及200摄氏度的条件下运行它。Wolff-Kishner还原研究的初始条件是基于先前优化的釜式方法(见图4，条目2)。采用与图6相同的装置，进料液中含有原料,1.5当量的水合肼和3当量的NaOH。

图8 以甲醇为溶剂的条件微调

用高压注射泵(SyrdosHiTecZang)以0.2mL/min的流速将反应液从4mL样品环中泵入反应器。作者通过评估提供受控出口流所需的最小背压开始研究。在190°C时，背压为40巴(图8，条目2)足以提供稳定的流动。然而，此条件下的停留时间25分钟有点短，难以提供充分的转换。而反应温度要达到200°C，系统压力要达到50巴，才能实现完全转化和稳定的流动(图8，条目4)。

由于增加流速不能进一步提高生产率，进而试图追求较高的底物浓度。假定较高浓度的反应混合物会生成较大量的N2气体，并可能导致不稳定的保留时间分布。因此，这些反应是在稳态条件下进行的，直接将反应混合物泵入体系，省略了样品回路。通过使用增加的运行时间，实现了一个更稳定的系统。

正如预期的那样，保留时间随着进料浓度的增加而显著减少，而在底物达到1.6M时(图9)。不幸的是，由于大量的N2气体产生，50bar下1.6M的方案很难实现。然而，在底物浓度为1.3M时，仍可保证在出口处可靠和安全地收集产品，并以81％的收率分离出四氢萘4（图9，条目2）。尽管与以卡必醇为溶剂的反应时间相比，反应时间更长，但MeOH的产率略高（1.7g / h），纯度更高，最重要的是简化了后处理过程。程序（萃取与色谱法）。与先前报告的工作相比，生产率可以提高10倍。

图9 甲醇为溶剂的稳态实验

底物拓展

为了研究Wolff-Kishner连续还原法在MeOH的适用性，在釜式微波条件下对醛酮类化合物进行了预处理，考察了其均质性和基底/产物稳定性。大多数被选中的酮在模式底物1的批量条件下完全转化为相应的烷烃，因此可以很容易地转化为最佳的流动条件(图10，条目1-5).另一方面，醛类化合物在有碱存在的情况下，在室温下与肼反应较快，导致有关腙类化合物的沉淀。因此，必须修改流设置以使用双进料方法(图11)。

由于碳化硅反应器的模块性，采用不同的混合和保留时间的模块可以很容易地满足各种反应条件/类型的需要。为了还原醛, 采用与单进料系统相同的碳化硅模块，但增加了一条反应通道。通过4ml样品回路(进料1)注入1.5当量的水合肼的甲醇溶液，在0.54mL的保留时间单位内，预先形成腙中间体(保留时间2.7min)。然后将6M NaOH 的MeOH溶液 (3equiv)通过进料引入反应器板中。混合物随后通过6.91mL的反应区，总流量为0.4mL/min。在被处理的混合物通过BPR离开系统之前，它在一个额外的冷却区被冷却到40-50摄氏度。在连续条件下，以甲醇为溶剂，醛类化合物也可以被成功还原。

图10 Wolff-Kishner连续还原法的底物范围

图11 采用双进料系统连续流的醛类还原装置

通过简单的萃取，以足够的纯度以良好的收率成功地还原了一小组不同的酮和醛(图10)，并分离得到了产物。在二苯甲酮(9)的情况下，产物只能达到80%的纯度，因为形成了20%的醇副产物(图10，条目5)。还尝试了卤代酮的还原。由于会发生脱卤和其他几个副反应，导致产物纯度不足。不过，作者没有进一步优化这些底物，以改善工艺或进一步扩大底物范围进而追求官能团的适用范围。

图12 为获得AZD4573的关键中间体而进行的还原反应

Azd4573前体化合物的合成

吡唑13是合成AZD4573的关键中间体，AZD4573已被证明是一种强效的CDK9抑制剂。釜式处理工艺包括使用5当量的水合肼在二甘醇中180°C的条件下反应1h处，然后用3.5当量的KOH在150°c下热还原2h，产品收率为40%

在该方法中，通过高效液相色谱法(HPLC)检测到大量(22%)的醇副产物。因此，连续流工艺中采用了为醛开发的双进料方法(见图11、12)。实验结果表明，该方法可以显著地减少总反应时间至小于20min，并将肼的负载量减少到1.5倍。用水和乙醚萃取，可以得到所需的关键中间体13，收率80%，纯度99%。

长程实验

作者以四氢萘酮还原反应为模型反应，考察了反应器在8小时工作时间内的生产效率。首先，对进料溶液在MeOH中的稳定性进行了研究。不同温度下的研究表明，甲醇中的反应混合物在室温下保持了30小时的均匀性，但发现腙2和嗪3的生成。将贮存温度降低到4°C，可以减少2的生成，并防止3的生成。在实际试验中，每隔1.5小时配制新鲜的进料溶液，并在0-10°C条件下贮存，使饲料中腙含量保持在5%以下。

对于此概念验证研究，应用了优化研究的反应条件（图9，条目2）。以0.2 mL / min的流速将含有1.3 M α-四氢萘酮的MeOH溶液，3当量的NaOH溶液和1.5当量的水合肼溶液泵送进入反应器。达到稳态后，在所有9个分析样品中，通过HPLC观察到在少于5％醇5副产物与大于> 95％的产物，这些样品在8小时的运行时间内每小时取样一次。

总的来说，与稳态实验相比，该反应按照相同的标准进行（图9，条目2）。以氨基甲酸钠为衍生试剂，与苯甲醛混合，测定产品流中肼的残留量。根据经过校准的UPLC分析，在产品混合物中检测到0.43当量的N2H4残留，表明在反应过程中消耗了1.07当量的N2H4，并强调了将烧结SiC用作反应器材料时材料未发生分解。由于出口流被冷却至约45°C，远低于水合肼的沸点（120°C）和燃点（74°C），对于安全预防措施也以足够，未消耗的肼已被过氧化氢等快速淬灭。总共处理了96 mL反应混合物，萃取后得到12.9 g（81％产率）1,2,3,4-四氢萘。对应于1.6 g / h（12.2 mmol / h）的生产率和152 g L-1 h-1的时空产率。

Protrix微通道反应器的显着优势在于，实验室规模开发的工艺可以直接转移到生产规模的反应器（Plantrix），保持耐腐蚀性和热控制不会变化。通过保持传热和传质参数不变（“智能尺寸”），反应器的性能也应保持不变。尽管在本研究中未进行探讨，但使用持液体积为2.35 L的荷兰Chemtrix 工业化连续流反应器Plantrix MR555，每天将可以生产13.7 kg的材料，从而充分将这种原子经济的还原方法的优势发挥到最大。

【实验结论】

1. 作者已经为Wolff-Kishner减少开发了一种安全和可扩展的方法。成功的关键是使用了碳化硅制成的连续流反应器，这使得在非常高的温度和压力下使用水合肼和碱的反应的进行成为可能。

2. 水合肼是一种易挥发、有毒、易爆炸的气体，在高温条件下进行生产极其危险。本文介绍的实验室规模的连续流过程消除了间歇反应器顶部剧烈爆炸的风险，从而为以安全的方式扩大该过程。此外，顶空的消除增加了液相中挥发性肼的浓度，与分批工艺相比，可以避免使用大大过量的肼。

3. 由于产物的纯度较高，甲醇也可以通过简单的蒸发直接去除，因此可以通过萃取操作简化产物的分离，这为利用在线萃取策略实现完全一体化的Wolff-Kishner还原提供了可能性。

4. 本实验建立了一种适用于不易形成快速腙的底物的单进料方法。此外，还开发了一种双进料工艺，允许在加入碱之前预先形成腙。该方法也被证明适合于合成原料药中间体。

5. 最后，以四氢萘酮为模型底物进行了还原反应的长城验证。在这一方法下，在生产13克的材料超过8小时的实验过程中，展示了荷兰Chemtrix的Protrix碳化硅微通道反应器可以作为一个稳定的系统操作极端条件下的反应。为了生产足够的产物以适用工业应用，可以采用Chemtrix的Plantrix碳化硅连续流反应器，进一步扩大反应器体积进而实现更高的流速。

原文：Scalable Wolff?Kishner Reductions in Extreme Process Windows Using a Silicon Carbide Flow Reactor，Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 2445?2455

DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00336

【一正科技简介】

作为荷兰Chemtrix微通道反应器（适合液液气液快速反应），英国AM连续多级搅拌反应器（适合气液固多相慢反应），瑞典SpinChem旋转床反应器（酶催化，固定化酶，催化剂需要回收的反应），澳大利亚CSIRO催化剂固定化连续反应器（适合催化剂固定的连续流反应），比利时Creaflow光催化反应器（气液固光催化反应），英国C-Tech电化学连续反应器，英国Nitech连续结晶器，德国CINC连续萃取分离器，英国AWL连续过滤器在中国区的独家代理商和技术服务商，深圳市一正科技有限公司为广大高校和企业提供连续合成、在线萃取、连续结晶、在线过滤干燥、在线分析等整套连续工艺解决方案。

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