【课题背景】

流感是呼吸道系统的一种严重的病毒感染，由于每年的疫情和大流行病，造成了严重的发病率和死亡率 。(-) -磷酸奥塞他韦(达菲)可用于治疗和预防流感。

据世界卫生组织称，这种药物是防止流感大流行的最重要的抗流感药物之一。因此，研究界注重开发新的、更好的、切实可行的方法来生产这种药物。在发现的早期，以 (-)- 莽草酸 (2) 为起始原料。 而现在，(-) -奥司他韦磷酸酯 (1) 可以从 (-) –莽草酸(2) 以外的原料中制得。

在研制这种药物的最初几年中，合法的 (-) -莽草酸 (2) 的供应问题早已得到解决。然而，使用可能有害的叠氮化物的问题仍有待解决。虽然化学家们在这方面作出了巨大努力，发展不使用叠氮化物化学路线。遗憾的是，与叠氮化学方法相比，这些替代的路线通常效率很低。

迄今为止，已有60多条合成路线被开发用于磷酸奥司他韦。然而，这些合成方法中的大多数都受到使用可能有害的叠氮化物的影响，因此引起了安全问题，并最终失去了在釜式系统中大规模合成的可能性。因此，必须开发大规模可调整的 (-) -奥司他韦磷酸酯 (1) 合成安全工艺来替代现有工艺。

连续流合成技术已成为合成化学中的一项有用技术，其主要原因是其相对于釜式合成的诸多优点；这包括提高合成效率、安全性和选择性。

关于 (-) -奥司他韦磷酸盐 (1) 的连续流动全合成的唯一文献是Hayashi和Ogaawara的五步法，从Michael加成开始，避免了叠氮化学。虽然他们的方法从Michael反应开始，通过一次一次的多步连续流程合成了一个具有三个手性中心的化合物，但每15 h 58 mg的产率(总产率13%) 不足以满足生产需求。

Nelson Mandela大学的Paul Watts等人最近报道了 (-) –莽草酸(2) 通过叠氮化学反应，安全有效地将 (-) -莽草酸(2) 转化为 (-) -磷酸奥利司他 (1)的工艺 。其连续合成路线(方案1) 受到了Shi， Kalashnikov等人的釜式合成的启发。他们很好地利用了 (-) –莽草酸(2) 中存在的手性，在C3、C4和C5上引入了基团，并用立体化学方法进行了研究。

相关结果发表在Synlett期刊上（DOI:10.1055/s-0039-1690878）.

(-) –莽草酸 (2) 合成 (-) -奥司他韦磷酸盐 (1) 的反应方程式

【实验方案】

本文从已合成的莽草酸乙酯 (3) 开始。在三乙胺 (TEA)存在下，与MsCl反应生成O-三甲磺酸酯 (4)，由于在EtOAc中产生不溶的副产物三乙基氯化铵，产生反应器堵塞的问题。

为了解决这一问题，引入了超声波技术，并以极好的产率迅速地得到了化合物 4。或者使用三丁胺 (TBA)产生的铵盐可溶于EtOAc进而可避免超声处理，并进行优化(表1) 。

表1莽草酸酯三氟甲磺酰化反应优化

略微过量的MsCl（1.5当量）是必要的，随着TBA量的增加(表1，条目1、2和5)，反应得到了改善。保留时间的增加改善了转化率(表1，条目2和4)，而温度的影响不大(表1，条目2和3)；用MsCl (1.5当量) TBA (4当量)在12 s的保留时间和室温下以92%的分离收率得到甲磺酸酯。使用DBU也可达到可比较好的结果。

在合适的偶氮剂存在下，O-三甲基磺酸酯4在C-3位上发生高度区域和立体选择性亲核取代反应，得到叠氮化物5。NaN3（aq）是常用的偶氮剂，5a是已知的副产物（图1）。

在0°C和30 s保留时间下使用NaN3(aq) 进行的O-三甲基磺酸酯(4) 叠氮化反应提供了86%的转化率和100%的叠氮5选择性(表2，条目1) 。

温度和保留时间的增加改善了转化率，但促进了副产物5a的形成（图1），从而降低了叠氮化物5的选择性（表2，条目1-4）。

NaN3 (aq)为原料 ，在25 ℃和30 s保留时间下，叠氮5的分离率最高，达91%。还可使用其他偶氮剂，如二苯基叠氮磷酸酯 (DPPA) 、三甲基硅烷基叠氮化物 (TMSA) 和四丁基叠氮化铵(TBAA) 。在25 ℃和30 s停留时间下，DPPA在乙腈中的分离得氮化物5的收率为78%。

图1 连续流优化O-三甲基磺酸酯(4)的合成

表2 O-三甲酸酯基4偶氮基的优化

叠氮化物5与 (EtO)3P  (1.1当量)在无水条件下反应产生氮丙啶6。反应器在100 ℃和12 s保留时间下加热时，转化率仅为7%（表3，第1项）。

温度和保留时间的增加改善了结果，190 ℃时的转化率和产量最高（表3，第3项）。使用 (MeO) 3P也产生了可比的结果。

作者在分别优化了叠氮化反应和氮丙啶化反应之后，试图通过一锅法形成叠氮5和原位消耗，从合成的O-三甲基磺酸酯(4) 多步合成氮丙啶中间体6，以提高工艺安全性(图2) 。

尽管NaN3  (aq) 是最有效的偶氮剂，与DPPA相比，NaN3  (aq) 具有更好的原子效率；但由于NaN3  (aq)对后续的氮丙啶化步骤不利，因此作者在这里使用DPPA作为反应试剂。该多步合成的总保留时间为25 s，收率为84%。

图2对氮丙啶6的两步反应序列

氮丙啶6（1当量）随后在三氟化硼乙醚  (1.5当量)的存在下，用3-戊醇进行区域和立体选择开环反应。在烯丙基位置引入环碳主链C-4上的N基取代基。高温和较长的停留时间有利于3-戊基醚7的合成（图3）。在100 ℃和12 s下实现了完全转化（分离产率为95%）（图3）。

由于处理氮丙啶基的安全考虑，作者进一步证明了氮丙啶6在20 s保留时间内以87%的产率原位生成和消耗3-戊基醚7（图4）。

图3. 3-戊基醚7合成的温度优化

图4 两步法合成3-戊基醚7

通过一系列反应实现了3-戊基醚7的乙酰化，3-戊基醚7与H2SO4发生N-P键裂解，随后与Ac2O反应生成乙酰胺8。作者首先从N－P键裂优化开始（表4）。高温处理效果较好，最佳温度为170 ℃，最佳停留时间为3 s（表4第3项）。

在两步反应中，反应用NaOH  (aq) 中和，粗品用Ac2O  (1.6当量)处理。在室温和30 s保留时间下，乙酰胺8的分离得率为93%。

表4 N-P键裂解的优化

用NaN3、DPPA、TMSA、TBAA等多种叠氮试剂对乙酰胺8的进行叠氮化，得到了叠氮9。NaN3  (aq, 3当量)在190 °C和45 保留时间下产量最高 (89%)，经叠氮基团还原得到最后的中间体奥司他韦 (10) 。

作者用CoCl2催化的叠氮化物9化学选择性还原，在水 (pH=8) 中使用NaBH4作为还原剂，为奥司他韦 (10) 的合成提供了一种新的方法。通过引入超声波以避免堵塞，解决了钴沉淀物的形成问题。

叠氮化物9在室温下使用NaBH4  (2当量) 、CoCl2  (0.1当量)进行还原和优化。在5秒的保留时间下可提供96%的转化率 (93%的分离收率) 。

图5奥司他韦 (10) 合成的优化

使用乙醇或甲醇作为NaBH4溶剂的结果基本相同。在最后一步，奥司他韦（10）用H3PO4（1.2当量）处理。在50 ℃和60 s的保留时间内以97%的产率得到(-) -奥司他韦磷酸盐 (1) 。

【实验结论】

• 作者成功地建立了 (-) -奥司他韦磷酸酯 (1) 连续流动的九步全合成方法，总保留时间为3.5 min，总收率为48%。这一工艺要比大多数报告的工艺路线短得多，而且产量也要高得多。

• 作者认为这是在(-) -奥司他韦磷酸酯 (1)合成中的第一个以(-) –莽草酸为原料，利用连续流动技术来处理有害的叠氮反应的化学合成方法。作者认为在工业和学术界大规模合成 (-) -奥司他韦磷酸酯时，应用流动化学的方法是解决长期以来叠氮化学这一最后一道难题的有效手段。由于其操作简单、试剂的成本低廉和无需保护基步骤，该路线具有可扩展性与替代现有商业路线的巨大潜力。

原文：Continuous-Flow Synthesis of (–)-Oseltamivir Phosphate (Tamiflu)，Synlett 2020, 31, A–E

DOI: 10.1055/s-0039-1690878

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